Forschungsteam entdeckt Mechanismus

Zellfunktion nach Genomschäden wiederhergestellt

Forscher/-innen der Universität zu Köln haben bei Experimenten mit dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans entschlüsselt, wie die Entwicklung und Langlebigkeit von Zellen nach Beschädigung durch UV-Strahlung gefördert wird. Damit soll eine Therapie gegen vorzeitiges Altern näherrücken.

konfokale Mikroskopie von C. elegans nach UV-Bestrahlung

Das Bild zeigt eine konfokale Mikroskopie von C. elegans nach UV-Bestrahlung. Es treten vermehrt Doppelbesetzungen der Histone auf: H3K4me2 in grün. Dreifachbesetzung (H3K4me3) sind rot gefärbt und Zellkerne sind blau markiert. | Bildnachweis: Dr. Siyao Wang

Ein Kölner Forschungsteam hat herausgefunden, dass eine Veränderung an der DNA-Struktur, dem Chromatin, eine entscheidende Rolle in der Erholungsphase nach einer Beschädigung der DNA spielt. Der Schlüssel ist eine Doppelbesetzung durch zwei Methylgruppen am DNA-Verpackungsprotein Histon H3 (H3K4me2). Dies konnten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unter der Leitung von Prof. Björn Schumacher des Exzellenzclusters für Alternsforschung CECAD, des Zentrums für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) und des Instituts für Genomstabilität in Alterung und Erkrankung der Universität zu Köln zeigen. Durch die spezifische Veränderung können nach der Beschädigung Gene wieder aktiviert und Proteine hergestellt werden: Die Zellen gewinnen ihr Gleichgewicht zurück, der Organismus erholt sich. Die schützende Rolle von H3K4me2 wurde in Experimenten mit dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans identifiziert.

Erhaltungs- und Wiederaufbauprozesse besonders wichtig

Das Genom in jeder menschlichen Zelle wird tagtäglich beschädigt, in der Haut etwa von UV-Strahlung der Sonne. Schäden in der DNA verursachen Krankheiten wie Krebs, beeinflussen die Entwicklung und beschleunigen die Alterung. Angeborene Fehlfunktionen in der DNA-Reparatur können zu extrem beschleunigter Alterung bei seltenen Erbkrankheiten führen. Daher sind Erhaltungs- und Wiederaufbauprozesse besonders wichtig, um die Entwicklung zu gewährleisten und die Gewebefunktion zu erhalten. DNA, die wie auf Kabeltrommeln auf den Verpackungsproteinen – den Histonen - aufgerollt ist, wird durch Methylgruppen reguliert. Verschiedene Proteine sind dafür verantwortlich, Methylgruppen auf Histone zu setzen oder diese zu entfernen. Die Anzahl der Gruppen auf den Verpackungsproteinen hat Auswirkungen auf die Aktivität von Genen und somit die Proteinproduktion der Zelle.

Die Entwicklung der Epigenetik

Epigenetik ist der Teil der Biologie, der sich mit der erblichen genetischen Modifikation mit Wirkung auf den Phänotyp ohne Änderung der DNA-Sequenz beschäftigt.

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Alterungsprozess der Tiere ließ sich beeinflussen

Das Forschungsteam hat in Experimenten beim Fadenwurm gezeigt, dass nach der Reparatur beschädigter DNA vermehrt zwei Methylgruppen auf den DNA-Paketen zu finden waren. Weiterhin fanden Sie heraus, dass Fehler im Setzen dieser zwei Methylgruppen auf die Histone (H3K4me2) den schadensinduzierten Alterungsprozess beschleunigen, während eine erhöhte Positionierung dieser Histonveränderung die Lebensspanne nach DNA-Schäden verlängert. Durch die Kontrolle der Proteine, die diese Methylgruppe entweder aufsetzten oder entfernen, ließ sich somit die Widerstandsfähigkeit gegenüber DNA-Beschädigungen und damit der Alterungsprozess der Tiere beeinflussen.

Therapien für Erbkrankheiten?

Die weitere Analyse der Rolle dieser zwei Methylgruppen zeigte: die Anreicherung von H3K4 nach Genomschäden mit zwei Methylgruppen unterstützt die Zellen bei der Wiederherstellung des Gleichgewichts nach DNA-Beschädigungen. „Dadurch, dass wir nun die genauen Veränderungen im Chromatin kennen, können wir diese nutzen, um zielgenau die Folgen von Beschädigungen in der DNA zu begrenzen“, so Schumacher. „Ich hoffe, dass durch diese Erkenntnisse Therapien für Erbkrankheiten entwickelt werden können, die durch Entwicklungsstörungen und vorzeitiges Altern geprägt sind. Aufgrund der grundsätzlichen Bedeutung von DNA-Schäden im Alterungsprozess könnten solche Ansätze auch dem normalen Altern entgegenwirken und altersbedingte Krankheiten vorbeugen.“

 

Literatur:

S. Wang, D. Meyer & B. Schumacher: H3K4me2 regulates the recovery of protein biosynthesis and homeostasis following DNA damage. (2020) Nature Structural & Molecular Biology, DOI: 10.1038/s41594-020-00513-1.

 

Quelle: idw/Universität zu Köln