CoronavirusMedizin

Wie kann ein Fledermaus-Virus zum Pandemie-Auslöser werden?

Bindung an menschliche Zellen
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fluoreszenzmikroskopische Aufnahmen zeigen die Infektion von Darm-Organoiden
Die fluoreszenzmikroskopischen Aufnahmen (linke Seite) zeigen die Infektion von Darm-Organoiden vermittelt durch SARS-CoV-2-Spike-Protein (oben rechts) und durch RatG13 T403R Spike-Protein (unten rechts). Computermodellierung der Proteinstruktur von SARS-CoV-2 (Mitte). Die vier kleineren Abbildungen zeigen Interaktionen zwischen unmodifziertem (oben links) und modifiziertem (oben rechts) SARS-CoV-2 Spike-Protein sowie zwischen unmodifiziertem (unten links) und modifiziertem RaTG13-Spike-Protein (unten rechts). Abbildung: Fabian Zech und Dr. Christoph Jung, Universität Ulm
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Das Fledermaus-Virus RaTG13 ist ein naher Verwandter von SARS-CoV-2, doch anders als der Verursacher der COVID-19-Pandemie kann RaTG13 nur schlecht an menschliche Zellen andocken. Doch das kann sich schnell ändern.

Bisher wird davon ausgegangen, dass SARS-CoV-2 höchstwahrscheinlich direkt oder über einen Zwischenwirt von Fledermäusen auf den Menschen übertragen wurde. Das Virus konnte sich so rasch in der menschlichen Bevölkerung ausbreiten, weil es menschliche Lungenzellen effektiv infiziert. Welche Eigenschaften es Fledermausviren ermöglichen, auf den Menschen überzuspringen, ist laut Wissenschaftler der Uni Ulm derzeit noch wenig verstanden. Bekannt ist jedoch, dass SARS-CoV-2 mit seinem Spike-Protein am ACE2-Rezeptor menschlicher Zellen andocken und dadurch in die Zellen eindringen kann. Ein Forschungsteam um den Ulmer Virologen Professor Frank Kirchhoff hat nun gezeigt, dass der Austausch einer einzigen Aminosäure im Spike-Protein des Fledermaus-Virus RaTG13 ausreicht, damit dieses Protein über den ACE2-Rezeptor an menschliche Zellen andocken und zu deren Infektion führen kann.

Aminosäuren ziehen sich an

„Die gezielte Mutation einer Aminosäure im Spike-Protein des RaTG13, genauer gesagt an Position 403, erlaubt es diesem Fledermaus-Coronavirus, am selben Rezeptor anzudocken wie SARS-CoV-2: dem humanen ACE2-Rezeptor“, erklärt Professor Kirchhoff, Leiter des Instituts für Molekulare Virologie am Universitätsklinikum Ulm. Das Forschungsteam konnte außerdem den grundlegenden Mechanismus aufzeigen, der erklärt, wieso der ACE2-Rezeptor auf das modifizierte Spike-Protein plötzlich eine so anziehende Wirkung entfaltet: „Die ausgetauschte Aminosäure im Spike-Protein des Virus ist positiv geladen und interagiert mit einer negativ geladenen Aminosäure im humanen ACE2-Rezeptor-Molekül“, so Fabian Zech, Erstautor der Studie und Doktorand am Institut für Molekulare Virologie.

Reaktive Kraftfeldmethoden eingesetzt

Die wissenschaftliche Arbeit zeigt die Ergebnisse des interdisziplinären Zusammenspiels von experimenteller Laborarbeit und theoretischer Computer-Modellierung. Auf der einen Seite haben die Ulmer Virusforscher und -forscherinnen durch die gezielte Erzeugung von Mutationen (Mutagenese) das Spike-Protein des Virus in seiner Aminosäuren-Zusammensetzung verändert. Auf der anderen Seite halfen computergestützte Modellierungen dabei, Proteinstrukturen und Protein-Protein-Interaktionen aufzuklären. Diese wurden von Dr. Christoph Jung aus dem Institut für Elektrochemie der Universität Ulm von Professor Timo Jacob durchgeführt. Dabei kamen sogenannte reaktive Kraftfeldmethoden zum Einsatz, mit deren Hilfe Einblicke in die physikochemischen Eigenschaften und Wechselwirkungsenergien gewonnen werden können.

Umgekehrte Mutation macht SARS-CoV-2 weniger infektiös

Die Ulmer Virologen und Virologinnen konnten nicht nur zeigen, dass das Spike-Protein des Fledermaus-Coronavirus RaTG13 mit gentechnischen Eingriffen in die Lage versetzt werden kann, menschliche Zellen zu infizieren. Sie konnten auch nachweisen, dass eine umgekehrte Mutation bei SARS-CoV-2 (R403T) den Pandemie-Erreger schwächt und eine Virusinfektion der menschlichen Zellen reduziert. Dieses Ergebnis deutet auch darauf hin, dass die positiv geladene Aminosäure wichtig für die hohe Übertragbarkeit von SARS-CoV-2 ist.

Können Impfungen schützen?

Das Forschungsprojekt habe aufgezeigt, welche Eigenschaften von Coronaviren entscheidend dafür sind, dass diese als Zoonosen auf den Menschen überspringen können, so die Uni Ulm. Die Ergebnisse sollen somit dazu beitragen, das Risiko zukünftiger viraler Pandemien besser abschätzen zu können. Und noch ein weiterer Aspekt mache die Studie interessant: So hätten die Forscher/-innen außerdem untersucht, ob aktuelle Impfungen gegen SARS-CoV-2 vor nahe verwandten Fledermaus-Viren und damit vor zukünftigen Zoonosen schützen können. Das Ergebnis: „Die Seren von Personen, die gegen COVID-19 geimpft wurden, konnten das Fledermaus-Virus effektiv unschädlich machen. Die SARS-CoV-2-Impfung könnte also helfen, ein zukünftiges Überspringen solcher viralen Erreger auf den Menschen zu verhindern“, so die Forscher.

Literatur:

Fabian Zech, Daniel Schniertshauer, Christoph Jung, et al.: Spike residue 403 affects binding of coronavirus spikes to human ACE2. Nature Communications, volume 12, Article number: 6855 (2021), DOI: doi.org/10.1038/s41467-021-27180-0.


Quelle: idw/Uni Ulm

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