Genetische Landkarte

Wichtige Schaltstellen in Blutstammzellen markiert

Blutbildende Stammzellen können sich auch nach langer Zeit noch erneuern und teilen. Diese besonderen Eigenschaften werden von bestimmten Schaltstellen im Erbgut der Zellen reguliert. Wissenschaftlern ist es nun gelungen, eine präzise Landkarte dieser aktiven, regulatorischen Regionen zu erstellen.

Retroviren integrieren sich an besonders aktiven Stellen im Erbgut.

Retroviren integrieren sich an besonders aktiven Stellen im Erbgut. NCT-Wissenschaftler konnten so die Schaltstellen im Genom blutbildender Stammzellen ermitteln. | NCT/Peer Wünsche

Im Knochenmark bildet der Körper alle Blutzellen: Dort finden sich sogenannte Stammzellen, aus denen alle Formen der Blutkörperchen entstehen können. An der Spitze des Stammzellsystems stehen Langzeit-Stammzellen. Sie können sich nach Jahren noch selbst erneuern, sich teilen und in verschiedene Blutzellen ausdifferenzieren. Diese hoch komplexe Fähigkeit setzt eine exakte Regulierung aller Gene im Erbgut der Zellen voraus. Wissenschaftlern des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) in Dresden und Heidelberg ist es nun gelungen, die hierfür verantwortlichen Schaltstellen im Erbgut der Langzeit-Stammzellen mit bislang unerreichter Genauigkeit zu kartieren.

Daten von Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom

Für ihre Untersuchung nutzten die Wissenschaftler Daten aus einer gentherapeutischen Studie an Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom, die aufgrund eines Gen-Defekts an einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen, Blutungen und Krebserkrankungen leiden. Im Rahmen der Studie wurden Blut-Stammzellen der Patienten mithilfe so genannter Genfähren korrigiert, die Fremd-DNA in eine Empfängerzelle übertragen können. Als Genfähren dienten modifizierte Retroviren, die sich stabil ins Erbgut der Stammzellen integrieren. „Durch die Integration dieser Viren erhält jede Stammzelle einen unverwechselbaren genetischen Fingerabdruck, der automatisch an alle Tochterzellen weitergegeben wird. Anhand dieses Fingerabdrucks konnten wir über Jahre nachvollziehen, welche Blutzellen tatsächlich langfristig in der Lage waren, sich selbst zu erneuern und viele spezialisierte Blutzellen hervorzubringen“, sagt Hanno Glimm, geschäftsführender Direktor am NCT Dresden, der neben seiner dortigen Abteilung auch eine Forschungsgruppe am DKFZ in Heidelberg leitet.

Leukämie

Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Universitätsklinikum Heidelberg haben ein neues Verfahren entwickelt, das Leukämiezellen mit einer auffälligen Markierung versieht und damit leicht auffindbar macht.

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Viren als Wegweiser zu den wichtigen Schaltstellen

Dies ermöglichte es den Wissenschaftlern, Langzeit-Stammzellen mit bislang unerreichter Genauigkeit zu identifizieren. Bislang wurden hierfür vor allem äußere Merkmale – spezifische Oberflächenmoleküle – herangezogen, die jedoch keine zweifelsfreie Identifikation zuließen. „Der eigentliche Clou der Retroviren besteht aber darin, dass sie sich bevorzugt in Enhancern im Erbgut ansiedeln, die zum Zeitpunkt der Virusintegration besonders aktiv sind. Enhancer sind Schaltstellen, die die besonderen Fähigkeiten der Zelle regulieren, indem sie dafür sorgen, dass bestimmte Gene verstärkt abgelesen werden“, erklärt Peer Wünsche vom DKFZ Heidelberg. „Die Viren fungierten somit also nicht nur als genetischer Fingerabdruck, sondern auch als Wegweiser zu den wichtigen Schaltstellen im Stammzell-Erbgut.“

Neue Therapien bei Blutkrebs möglich?

Über 3.000 solcher regulatorischer Regionen haben die Wissenschaftler bei ihren Analysen ermittelt. Forscher können die so entstandene Landkarte zukünftig als wichtige Orientierungshilfe nutzen, um die Blutbildung sowie die Ursachen von Blutkrebs auf genetischer Ebene besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln.

Den NCT-Wissenschaftlern selbst gelang es mit Hilfe ihrer Genom-Karte bereits, zwei bisher in der Blutbildung unbeschriebene microRNAs zu ermitteln – kurze Abschriften der Erbsubstanz DNA, die für die frühe Blutbildung eine wichtige Rolle spielen dürften. (idw, red)

 

Literatur:

P. Wünsche, E. S. P. Eckert, et al. (2018): Mapping Active Gene-regulatory Regions in Human Repopulating Long-term HSCs. Cell Stem Cell, DOI: 10.1016/j.stem.2018.06.003.