Which way out?

Der Weg des Malariaparasiten aus den roten Blutkörperchen

Mit ihren Arbeiten konnte von den Forschern eindeutig nachgewiesen werden, dass MTRAP für die Freisetzung der Gametozyten aus den Blutzellen wichtig ist und damit ein Schlüsselprotein für die Übertragung der Malaria durch die Stechmücken darstellt.

Rote Blutzelle, die mit Malaria infiziert ist

Rotes Blutkörperchen, das mit Malaria infiziert ist (blau). | NIAID/RML, gemeinfrei

Die Erreger der Malaria – einzellige Parasiten aus der Gattung Plasmodium – haben einen äußerst komplexen Lebenszyklus, der sich sowohl in der Stechmücke (Gattung Anopheles) wie auch im Menschen abspielt. Dabei verläuft der Großteil des Lebenszyklus des Parasiten im Menschen intrazellulär, das heißt geschützt innerhalb der Wirtszelle. Nachdem die Mücke während einer Blutmahlzeit den Erreger in die Haut des Menschen injiziert, wandert dieser innerhalb von Minuten mit dem Blut in die Leber, wo er aktiv in Leberzellen eindringt und sich ungeschlechtlich vermehrt. Nach dieser initialen Vermehrungsphase befällt der Malariaparasit im Anschluss ausschließlich rote Blutkörperchen. In diesen erfolgen nun abermals ungeschlechtliche Vermehrungsphasen, die mit den typischen Fieberschüben vieler Malariaerkrankungen einhergehen.

Geschickter Schutz vor dem Immunsystem

Der intrazelluläre Lebensstil der Plasmodien, die sich innerhalb der Wirtszellen eingebettet in einer Vakuole entwickeln, bietet ihnen ein ideales Nahrungsangebot bei gleichzeitigem Schutz vor dem humanen Immunsystem. Aus diesem Grund versuchen die Erreger, die Zeitspanne außerhalb von Wirtszellen möglichst kurz zu halten. Ein Teil der Erreger kann sich in den roten Blutkörperchen später zu sexuellen Vorläuferzellen umwandeln, die während der nächsten Blutmahlzeit von einer Mücke aufgenommen werden. Im Mitteldarm der Mücke bilden sich die Gametozyten innerhalb weniger Minuten zu Geschlechtszellen um. Die männlichen Mikrogameten und weiblichen Makrogameten müssen jedoch zuerst die roten Blutkörperchen verlassen, indem sie mehrere Hüllmembranen durchbrechen, bevor sie sich befruchten können. Nach einer der Befruchtung folgenden, weiteren ungeschlechtlichen Vermehrungsphase im Innern der Mücke gelangt der Malariaerreger nach zwei bis drei Wochen erneut in die Speicheldrüsen der Mücke und kann so erneut Menschen infizieren.

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Neue Funktionen für altbekannte Proteine?

Im Rahmen der Studie von Heisenberg-Professorin Gabriele Pradel aus dem Lehr- und Forschungsgebiet für Zelluläre und Angewandte Infektionsbiologie der RWTH Aachen University und ihren Kollegen wurden Proteine aus der sogenannten TRAP-Familie untersucht, die sich neben Transmembrandomänen insbesondere durch auffallende Ligandenbindungsmotive auszeichnen und von denen man wusste, dass sie essentielle Funktionen für die Bewegung der Parasiten und das Eindringen in die roten Blutkörperchen besitzen. Bei der Untersuchung eines speziellen Proteins der TRAP-Familie, MTRAP genannt, zeigte sich jedoch, dass dieses Protein beim Eindringen in die Blutzellen keine Rolle spielt. Stattdessen konnte von den Forschenden nachgewiesen werden, dass Parasiten, bei denen man das Gen für die Kodierung des Proteins MTRAP genetisch ausgeschaltet hatte (Knock-out), nicht in der Lage war, sich nach der Blutmahlzeit in den Mücken weiterzuentwickeln.

MTRAP spielt entscheidende Rolle

Folgeuntersuchungen deuteten darauf hin, dass es tatsächlich die Geschlechtszellen waren, die sich im Darm der Mücke nicht aus den sie umgebenden roten Blutkörperchen befreien können, wenn das MTRAP-Gen ausgeschaltet wurde. Hierzu müssen die Parasiten nämlich nicht nur die Membran der roten Blutkörperchen zerstören, sondern vorher auch die Membran der sie umhüllenden Vakuole lysieren. Und genau diese Vakuolenmembran konnte nicht aufgebrochen werden, wenn die Gametozyten nicht in der Lage waren, MTRAP zu synthetisieren und dieses auf ihrer Oberfläche zu exponieren. Mit ihren Arbeiten konnte von den Forschenden eindeutig nachgewiesen werden, dass MTRAP für die Freisetzung der Gametozyten aus den Blutzellen wichtig ist und damit ein Schlüsselprotein für die Übertragung der Malaria durch die Stechmücken darstellt.

Einsatz von MTRAP als Transmissionsblockierendes Vakzin?

Die Ergebnisse dieser Studie könnten vielleicht eines Tages in der Bekämpfung der Malaria mittels transmissionsblockierender Impfstoffe eine wichtige Rolle spielen. Transmissionsblockierende Impfstoffe bestehen in der Regel aus rekombinant hergestellten Proteinen, die denen auf der Oberfläche von Geschlechtszellen entsprechen. Das Vakzin wird dem Menschen injiziert, der daraufhin Antikörper gegen diesen Impfstoff ausbildet. Mit der Blutmahlzeit nimmt die Stechmücke dann nicht nur den Erreger, sondern auch die Antikörper auf. Im Darm der Mücke zerstören die Antikörper gezielt die Sexualstadien des Malariaerregers und verhindern dadurch die Verbreitung der Tropenkrankheit durch die Mücke. (idw, red)

Literatur:

Daniel Y. Bargieri, Sabine Thiberge, Chwen L. Tay et al.: Plasmodium Merozoite TRAP Family Protein Is Essential for Vacuole Membrane Disruption and Gamete Egress from Erythrocytes. Cell Host & Microbe 20, 618–630, November 9, 2016.