Studie

Das Molekül cAMP: Gefangen von Enzymen

Ein Team am MDC hat eine rund 40 Jahre alte Forschungsfrage gelöst. Im Fachblatt „Cell“ erläutert die Gruppe, wie es Zellen gelingt, mit nur einem Botenstoff, dem Molekül cAMP, ganz unterschiedliche Signalwege anzuschalten: Er wird dazu in nanometergroßen Räumen quasi inhaftiert.

cAMP

Die langsam fahrenden Schiffe auf offener See sollen die eingeschränkte cAMP-Dynamik veranschaulichen. Die Strudel stehen für cAMP-Nanodomänen um PDEs herum. | Charlotte Konrad, MDC

Auf der Oberfläche jeder Zelle des menschlichen Körpers sitzen bis zu hundert verschiedene Antennen: Rezeptoren, mit denen die Zelle Signale von außen empfängt und diese dann in ihr Inneres weiterleitet. Solche Signale können zum Beispiel in Form von Sinneswahrnehmungen, Neurotransmittern wie Dopamin oder Hormonen wie Insulin bei der Zelle eintreffen.

Elektro-chemische Kopplung durch Superkomplexe

Freiburger Wissenschaftler erklären Mechanismus in Zellen, der elektrische in chemische Signale umwandelt.

weiterlesen

Seit Anfang der 1980er Jahre wusste man allerdings, dass zum Beispiel zwei verschiedene Rezeptoren von Herzzellen beim Empfang eines äußeren Signals exakt die gleichen Mengen cAMP freisetzen, dies aber in der Zelle zu ganz unterschiedlichen Effekten führt. Einer der wichtigsten Botenstoffe, mit denen die Zelle solche Reize in ihrem Inneren weiterleitet und dann entsprechende Signalwege anschaltet, ist ein kleines Molekül namens cAMP. Es wurde in den 1950er-Jahren entdeckt. Bislang ging man aufgrund experimenteller Beobachtungen davon aus, dass cAMP in der Zelle frei diffundiert, seine Konzentration also überall in der Zelle annähernd gleich ist – und ein Signal deswegen eigentlich die gesamte Zelle erfassen müsste.

Das meiste cAMP ist an Proteine gebunden

„Seit Anfang der 1980er Jahre wusste man allerdings, dass zum Beispiel zwei verschiedene Rezeptoren von Herzzellen beim Empfang eines äußeren Signals exakt die gleichen Mengen cAMP freisetzen, dies aber in der Zelle zu ganz unterschiedlichen Effekten führt“, berichtet Dr. Andreas Bock. Gemeinsam mit Dr. Paolo Annibale leitet er kommissarisch die Arbeitsgruppe „Signalprozesse von Rezeptoren“ am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) in Berlin.

Diesen scheinbaren Widerspruch, der die Wissenschaft seit nunmehr fast 40 Jahren beschäftigt, haben Bock und Annibale, die beiden Erstautoren der Studie, aufgelöst. Wie das Team im Fachblatt „Cell“ berichtet, kann sich das meiste cAMP entgegen früherer Annahmen nicht frei in der Zelle bewegen, sondern ist an Proteine gebunden, vor allem an Proteinkinasen. Neben den drei Wissenschaftlern waren an der Arbeit auch Prof. Martin Falcke vom MDC und weitere Forschende aus Berlin, Würzburg und Minneapolis beteiligt.

"Wie die Löcher eines Schweizer Käses"

„Durch die Bindung an die Proteine ist die Konzentration an freiem cAMP in der Zelle sehr niedrig“, sagt Prof. Martin Lohse, früherer Arbeitsgruppenleiter am MDC und Letztautor der Studie. „Dadurch haben die eher langsamen cAMP-abbauenden Enzyme, die Phosphodiesterasen (PDE), genügend Zeit, um nanometergroße Kompartimente um sich herum zu bilden, die nahezu frei von cAMP sind.“ In diesen winzigen Räumen werde der Botenstoff jeweils separat reguliert. „Das ermöglicht es Zellen, in sehr vielen solcher Räume jeweils unterschiedliche Rezeptorsignale gleichzeitig zu verarbeiten“, erläutert Lohse. Zeigen konnten das die Forscher unter anderem am Beispiel der cAMP-abhängigen Proteinkinase A, für deren Aktivierung in verschiedenen Kompartimenten unterschiedliche cAMP-Mengen erforderlich waren.

„Man kann sich diese leergeräumten Kompartimente wie die Löcher eines Schweizer Käses vorstellen – oder auch wie winzige Gefängnisse, in denen die eigentlich eher langsam arbeitende PDE darüber wacht, dass das viel schnellere cAMP nicht ausbricht und unbeabsichtigte Effekte in der Zelle erzielt“, erklärt Annibale. „Ist der Täter erst eingesperrt, muss die Polizei nicht mehr rennen.“