Kleinzelliger Lungenkrebs

Zwei neue Ansatzpunkte für Lungenkrebs-Therapien

Ein Forschungsteam um die Biologin Dr. Silvia von Karstedt hat herausgefunden, dass der eisenabhängige Zelltod Ferroptose und der Zelltod durch oxidativen Stress im kleinzelligen Lungenkrebs aktiviert und durch zwei Wirkstoffe eingeleitet werden kann.

kleinzelliger Lungenkrebs

kleinzelliger Lungenkrebs | Yale Rosen, CC BY-SA 2.0, Ausschnitt

Das Forschungsteam hat bei der Untersuchung von Proben kleinzelliger Lungentumoren zwei neue Möglichkeiten entdeckt, das Absterben der Tumorzellen herbeizuführen. Eine von zwei Untergruppen der Tumorzellen könne durch die Aktivierung von Ferroptose, den eisenabhängigen Zelltod, durch oxidative Schäden bekämpft werden. Im zweiten Subtyp könne oxidativer Stress – und damit verbunden der Zelltod – auf eine alternative Art und Weise ebenfalls herbeigeführt werden. Beide Arten von Zelltod müssten durch Medikamente zeitgleich ausgelöst werden, um weitestgehend alle Tumorzellen abzutöten.

Bisher besonders schlechte Prognose

Die Diagnose eines kleinzelligen Lungenkarzinoms bedeutet trotz vieler Fortschritte in der Behandlung eine besonders schlechte Prognose. In Deutschland kommen jährlich bis zu 8.000 neue Krebsfälle mit kleinzelligem Lungenkarzinom (small cell lung cancer – SCLC) hinzu. Wenn Krebs entdeckt wird, hat er bereits viele Schlupflöcher gefunden, um dem Immunsystem des Körpers zu entkommen. Die klassischen Zelltodmechanismen wie zum Beispiel der regulierte Zelltod durch Apoptose sind meist bereits inaktiviert. Die Tumorzellen können sich also fast unkontrolliert weiter teilen und ausbreiten.

Oxidativer und antioxidativer Stress

Der 1985 eingeführte Begriff „oxidativer Stress“ bezeichnet zusammenfassend das Ungleichgewicht zwischen Pro-Oxidantien und Anti-Oxidantien beziehungsweise die akute oder chronische Erhöhung des Steady-State-Spiegels von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die zu Störungen des Zellmetabolismus und Schädigung von Zellbestandteilen und -strukturen führen.

weiterlesen

Hohe Zellteilungsrate

Charakteristisch für den kleinzelligen Lungenkrebs ist eine hohe Zellteilungsrate, die zunächst ein gutes Ansprechen einer Chemotherapie verspricht. „Leider hält der Erfolg der Chemotherapie in vielen Fällen nur kurz an, da die Tumorzellen Resistenzen gegen die Therapie entwickeln. Hinzu kommt, dass ein Tumor nicht nur aus einem, sondern aus verschiedenen Zelltypen, den sogennanten Subtypen besteht, die auf unterschiedlichen Wegen versuchen, der tödlichen Therapie zu entkommen“, sagt von Karstedt, Forschungsgruppenleiterin am Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD, der Abteilung Translationale Genomik der Universität zu Köln und des Zentrums für Molekulare Medizin Köln (ZMMK). Hier setzt ihre Forschung an. Die Biologin versucht zu verstehen, welche Zelltodmechanismen in den Krebszellen bereits inaktiviert sind und welche noch durch eine gezielte Therapie genutzt werden können, um den Tumor zu töten.

Patientenproben aus unbehandelten Tumoren

Ausgangsmaterial für die Studie waren Patientenproben, die zum Zeitpunkt der Diagnose entnommen wurden und somit den noch unbehandelten Tumor abbildeten. Um herauszufinden, welche Wege zum Zelltod noch möglich sind, verglich die Forschungsgruppe die Genaktivität zwischen Patientenzellen, die innerhalb und außerhalb des Tumors entnommen wurden. Die für die klassischen Zelltodmechanismen wichtigen Signalwege waren innerhalb des Tumors bereits zu diesem frühen Zeitpunkt vor Therapie abgeschaltet. Dagegen waren Gene, die für die Aktivierung des eisenabhängigen Zelltods durch oxidative Schäden (Ferroptose) wichtig sind, in den Krebszellen stark aktiviert.

Einteilung in zwei Subtypen

Vereinfacht können die Zellen des kleinzelligen Lungenkrebses in zwei Subtypen eingeteilt werden: die neuroendokrinen Zellen und nicht-neuroendokrinen Zellen. In der Untergruppe der neuroendokrinen Zellen sind mehr Gene aktiv, die sonst typischerweise in Nervenzellen vorkommen, die Hormone herstellen. Die Zellen des anderen Subtyps haben diese Eigenschaft nicht und werden daher als nicht-neuroendokrine Zellen zusammengefasst. „Wir konnten in verschiedenen Experimenten zeigen, dass Zellen des nicht-neuroendokrinen Typs mit Hilfe von Buthioninsulfoximin, was Ferroptose auslöst, zum Zelltod gebracht werden können. Bei Zellen, die zum neuroendokrinen Subtyp gehören, stellten wir fest, dass sie sich mit der Produktion von Antioxidantien vor oxidativem Stress und somit vor Zelltod schützen. Durch die Zugabe des Antioxidantien-Hemmers Auranofin konnten wir jedoch auch diese Zellen abtöten“, erklärt die Doktorandin Christina Bebber, die Erstautorin der Arbeit.

Durch Kombinationstherapie Fluchtweg abschneiden

Im Hinblick auf eine mögliche Anwendung dieser Erkenntnisse zur Therapie des kleinzelligen Lungenkrebses machten die Biologinnen und Biologen eine wichtige Beobachtung: Wenn sie einen Tumor, der aus Zellen beider Subtypen bestand, nur auf einem der beiden Wege angriffen – also entweder die Ferroptose anschalteten oder die Antioxidanz-Herstellung hemmten – konnten die Krebszellen der tödlichen Therapie ausweichen. Sie passten ihre Genexpression an, um in den Subtyp zu wechseln, der dem jeweiligen Angriff widerstehen kann. „Durch die Kombinationstherapie haben wir den Tumorzellen diesen Fluchtweg genommen. Das Besondere an der Studie ist ferner, dass wir Medikamente eingesetzt haben, die bereits in weitgehenden klinischen Studien untersucht oder sogar für einen anderen Anwendungsbereich zugelassen sind“, erklärt von Karstedt. Der Wirkstoff Buthioninsulfoximin, welcher die Ferroptose auslöst, wird bereits in der Krebstherapie in klinischen Studien untersucht. Das Goldsalz Auranofin, das die Bildung von schützenden Antioxidantien blockiert, ist seit Jahrzehnten für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Künftige klinische Studien einer kombinierten Therapie müssten klären, inwiefern diese zielgerichtete Therapiemöglichkeit die Prognose einer kleinzelligen Lungenkrebsdiagnose verbessern wird.

Hier gibt es ein Youtube-Video zum Thema.

 

Literatur:

Bebber CM, Thomas ES, Stroh J, et al.: Ferroptosis response segregates small cell lung cancer (SCLC) neuroendocrine subtypes. Nat Commun 12, 2048 (2021), DOI: doi.org/10.1038/s41467-021-22336-4.


Quelle: idw/Universität zu Köln