Angriffspunkt für neue Behandlungsstrategien?

Was lässt Zellen des Hodgkin-Lymphoms ungehindert wachsen?

Das klassische Hodgkin-Lymphom ist heute zwar meist gut behandelbar, doch noch immer gibt das Krankheitsgeschehen Rätsel auf. Ein Team um Professor Claus Scheidereit vom Max-Delbrück-Centrum hat nun einen wichtigen Botenstoff für die Biologie dieses Lymphoms identifiziert: LTA.

PET/CT-Aufnahme

PET/CT-Aufnahme eines Patienten mit Hodgkin-Lymphom | Hg6996 - Eigenes Werk, Gemeinfrei, wilkimedia

Hodgkin-Lymphome sind Tumorerkrankungen des lymphatischen Systems. Sie gehen mit Schwellung der Lymphknoten einher, sowie weiteren Symptomen wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Charakteristisch für diese Krebserkrankung sind die so genannten Hodgkin-Zellen sowie die riesigen mehrkernigen Reed-Sternberg-Zellen. Eine Besonderheit dieser Form des Lymphdrüsenkrebses ist, dass lediglich ein geringer Anteil der Tumormasse aus entarteten Zellen besteht. Die Lymphknotenschwellungen gehen vielmehr darauf zurück, dass Hodgkin-Zellen Botenstoffe aussenden, die Lymphozyten anlocken und in die Lymphknoten einwandern lassen.

Heilungschancen sind gut

Die Heilungschancen für Patienten mit Hodgkin-Lymphom stehen heutzutage gut: Mehr als 90 Prozent der Betroffenen mit einem örtlich begrenzten und mehr als 80 Prozent der Erkrankten mit einem fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphom können geheilt werden. „Aber vor dem Hintergrund, dass oftmals junge Menschen erkranken, die nach ihrer Heilung noch viele Jahre leben, ist die Chemotherapie, die als Standardbehandlung zum Einsatz kommt, nicht unproblematisch“, sagt Professor Claus Scheidereit, Leiter der Arbeitsgruppe Signaltransduktion in Tumorzellen am MDC. Eine Chemotherapie kann gesundes Körpergewebe nachhaltig schädigen. Spätfolgen wie Erkrankungen von Herz und Lunge, hormonelle Störungen, Unfruchtbarkeit sowie Zweittumoren drohen. „Wir müssen daher neue therapeutische Ansätze entwickeln, mit denen sich derartige Probleme vermeiden lassen“, sagt Scheidereit.

NF-kappa-B befindet sich dauerhaft im Zellkern

Vor diesem Hintergrund untersucht der Forscher mit seinem Team und in enger Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Professor Stephan Mathas, MDC und Charité Universitätsmedizin Berlin sowie weiteren Arbeitsgruppen des MDC, detailliert die Mechanismen, die zur Entstehung von Hodgkin-Lymphomen beitragen. „Wir wissen bereits seit längerem, dass NF-kappa-B dabei eine zentrale Rolle spielt“, sagt Scheidereit. Dabei handelt es sich um einen Transkriptionsfaktor, der die Aktivität bestimmter Gene ankurbelt. Er befindet sich normalerweise im Zytoplasma und wandert nur bei Bedarf vorübergehend in den Zellkern. Dort steuert er die Genexpression und wandert nach getaner Arbeit zurück ins Zytoplasma. Bei Hodgkin-Zellen befindet sich NF-kappa-B jedoch dauerhaft im Zellkern und beeinflusst die Genaktivität derart, dass die Zellen dem programmierten Zelltod entgehen, sich ungebremst vermehren und zudem Botenstoffe ausschütten, die Lymphozyten in den erkrankten Lymphknoten locken. „Es ist allerdings bisher nur teilweise verstanden, warum NF-kappa-B bei Hodgkin-Zellen im Kern bleibt“, betont der MDC-Forscher.

Gewebeschnitte der Milz

Zellen bestimmter Blutkrebsformen wie des Hodgkin-Lymphoms tragen auf ihrer Oberfläche das Protein CD30, das nicht nur als Indikator für Erkrankungen des Immunsystems gilt, sondern selbst das Risiko dafür erhöht.

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Ein Botenstoff namens Lymphotoxin-alpha

Um diesen Mechanismus besser zu verstehen, untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in Zellkulturen, welche Moleküle Hodgkin-Zellen ausschütten, die NK-kappa-B-aktivieren. „Dabei haben wir einen einzigen Faktor identifiziert, der NF-kappa-B aktiviert und von Hodgkin-Zellen sekretiert wird: Ein Botenstoff namens Lymphotoxin-alpha, oder kurz LTA“, sagt Dr. Eva Kärgel, Co-Autorin und wissenschaftliche Mitarbeiterin in Scheidereits Team. Eine Analyse von Daten aus Gewebeproben aus Lymphknoten bestätigte, dass in Hodgkin-Lymphknoten auffallend viel LTA entsteht. „Umgekehrt konnten wir auch zeigen, dass eine Hemmung von LTA die NF-kappa-B-Aktivität in Hodgkin-Zellen blockiert“, sagt Kärgel.

Ein Angriffspunkt für neue Behandlungsstrategien?

Mithilfe von Genexpressionsanalysen ist es den Wissenschaftlern und Wissenschaftlerinnen um Scheidereit gelungen, eine zentrale Rolle von LTA in Hodgkin-Zellen nachzuweisen: LTA aktiviert demnach nicht nur NF-kappa-B, sondern treibt auch das Ausschütten verschiedener Botenstoffe an, die dazu beitragen, dass Lymphozyten in den Lymphknoten einwandern und eine günstige Mikroumgebung für die Krebszellen schaffen. Außerdem sorgt es dafür, dass die Krebszellen so genannte Immun-Checkpoint-Liganden exprimieren, die sie vor Angriffen durch das Immunsystem schützen.

Dass LTA in den Hodgkin-Zellen so aktiv ist, hat einen Grund: „Wir haben herausgefunden, dass sich LTA selbst durch eine positive Feedbackschleife hochreguliert“, erklärt Scheidereit. Bremsen kann diese Schleife ein Regulator namens A20. Doch der ist in Hodgkin-Lymphomen häufig mutiert und fällt daher als Kontrollmechanismus aus.

Mit LTA haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des MDC einen wichtigen Mitspieler im Krankheitsgeschehen des Hodgkin-Lymphoms identifiziert, wie Scheidereit betont: „Unsere Arbeit lässt vermuten, dass LTA ein guter Angriffspunkt sein könnte, um die Behandlungsstrategien für das Hodgkin-Lymphom zu erweitern.“ (MDC, idw, red)

 

Literatur:

Linda von Hoff, et al. (2019): Autocrine LTA signaling drives NF-κB and JAK-STAT activity and myeloid gene expression in Hodgkin lymphoma. Blood. DOI: 10.1182/blood-2018-08-871293.