Alzheimer-Schlüsselprotein

Spaltprodukt stimuliert Nervenzellkommunikation

Forscher der Universität Heidelberg haben einen neuen Rezeptor für APPsα entdeckt – ein Spaltprodukt des Alzheimer-Schlüsselproteins APP, das die Nervenzellkommunikation stimuliert. Mit diesem Fund gibt es Perspektiven auf neue Behandlungsansätze bei Alzheimer.

Alzheimer

Neuroprotektive Rolle von APPsα: Die roten Einfärbungen zeigen APPsα im Zellkörper der Nervenzellen. In grün sind die Ausläufer der Nervenzellen zu sehen. Die Kontaktstellen entlang der Nervenzell-Ausläufer sind als Kreise dargestellt. | Max Richter, Forschungsgruppe Müller

Extrazelluläre Ablagerungen unlöslicher Eiweißbestandteile im Gehirn lösen Alzheimer aus. Hauptbestandteil dieser Ablagerungen ist das β-Amyloid-Peptid (Aβ), Spaltprodukt des Amyloid Precursor Proteins (APP), das die Nervenzellen soweit schädigt, bis sie absterben. Bisher galt die Annahme, dass vor allem Aβ durch eine Überproduktion zu Alzheimer führt. „Neue Untersuchungen zeigen jedoch, dass es im Zuge der Erkrankung gleichzeitig zu einer APPsα-Reduktion kommt. APPsα wirkt als Gegenspieler des schädigenden Aβ“, erläutert Prof. Dr. Müller, Leiterin der Forschungsgruppe. „Bei Alzheimer kommt es zu einer Fehlregulation der APP-Spaltung, wodurch zu wenig APPsα produziert wird.“

Bluttest für Alzheimer?

Forschern ist es gelungen, Peptide im Blut zu bestimmen, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind. Aus den Konzentrationsverhältnissen können sie überdies mit hoher Genauigkeit ablesen, ob die Blutproben von gesunden Menschen stammten, von solchen mit leichten kognitiven Störungen (MCI) oder von Alzheimer-Patienten.

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Das Spaltprodukt APPsα besitzt neuroprotektive Eigenschaften und wirkt als Signalmolekül auf andere Nervenzellen. Um herauszufinden, wie es die Gehirnfunktion beeinflusst, wurde das lösliche Proteinfragment APPsα mittels viraler „Fähren“ in den Hippocampus von genetisch veränderten Mäusen eingebracht. Die Forscher wählten den Hippocampus, da er als entscheidend für die Gedächtnisbildung gilt. Die Gruppe um Prof. Dr. Ulrike Müller stellte fest, dass APPsα die synaptischen Kommunikationsstellen zwischen Nervenzellen erhöht. „Damit verbunden kam es zu einer effizienteren Nervenzellkommunikation und einem besseren Gedächtnis in Lerntests“, fasst Müller die Forschungsergebnisse zusammen.

Weiterführende elektrophysiologische Experimente brachten den Beleg, dass APPsα als Signalmolekül auf die synaptischen Kontakte bestimmter Nervenzellen wirkt. In diesen Kontakten findet sich der Neurotransmitter Acetylcholin, einer der wichtigsten Botenstoffe für die Übertragung von Signalen zwischen Nervenzellen. APPsα erhöht die Ansprechbarkeit der Acetylcholin-Rezeptoren und stimuliert die Signalweiterleitung. „Dies eröffnet neue Möglichkeiten für die Alzheimer-Forschung, etwa im Hinblick auf eine Erhöhung der APPsα-Menge im Gehirn“, erläutert Müller. (idw, red)

 

Literatur:

M.C. Richter, S. Ludewig, A. Winschel, et al.: Distinct in vivo role of secreted APP ectodomain variants APPsα and APPsβ in regulation of spine density, synaptic plasticity, and cognition. EMBO Journal e98335 (16 April 2018), DOI: 10.15252/embj.201798335.