Mehr als 400.000 Menschen weltweit sterben jedes Jahr an den Folgen einer Hepatitis C-Infektion. Die Ansteckung erfolgt normalerweise über das Blut. Dabei bleibt die Infektion häufig längere Zeit unbemerkt: Wenn grippeähnliche Symptome auftreten, werden sie meistens nicht mit Hepatitis C in Verbindung gebracht. So kann die Erkrankung unbemerkt voranschreiten und eine Leberzirrhose oder ein Karzinom auslösen. Weltweit sind etwa 70 Millionen Menschen chronisch an Hepatitis C erkrankt.
„Die Behandlung mit antiviral wirkenden Medikamenten funktioniert gut, ist aber erst seit wenigen Jahren möglich“, sagt Prof. Thomas Pietschmann, Leiter der Experimentellen Virologie am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) und am TWINCORE, einer gemeinsamen Einrichtung des HZI und der Medizinischen Hochschule Hannover. Allerdings lasse sich nicht abschätzen, in welchem Ausmaß das Virus künftig Resistenzen entwickeln werde. Deshalb sei es wichtig, alternative Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Zelleintritts-Inhibitoren gelten als vielversprechend
Wirkstoffe, die verhindern, dass das Erbgut der Viren in die Körperzellen eindringen kann, haben sich in Studien als wirksam erwiesen. Sie werden als Zelleintritts-Inhibitoren bezeichnet und verhindern, dass sich das Virus im Innern der Wirtszelle vermehren kann. Einige dieser Wirkstoffe sind bereits für die Behandlung von Migräne (Flunarizin) beziehungsweise Allergien (Chlorzyklizin) zugelassen.
„Viren sind ganz hervorragend an die Bedingungen und Abläufe in unseren Zellen angepasst“, sagt Dominic Banda, Erstautor der Studie, mittlerweile tätig in der Abteilung für klinische Biologie, Mikrobiologie und Immunologie der Universität Ghent. „Um sie erfolgreich bekämpfen zu können, müssen wir mögliche Angriffspunkte aufspüren und uns zunutze machen.“
Für die aktuelle Studie haben die Forscher unersucht, wo die Zelleintritts-Inhibitoren am Virus ansetzen, wie sie wirken und wie sie verbessert werden können. So konnten die Wissenschaftler eine besondere Region in der Virushülle ausmachen, mit der der Wirkstoff interagiert. So lasse sich vorhersagen, welche Virusvarianten auf welchen Wirkstoff reagieren. Denn insgesamt gibt es sieben verschiedene Genotypen von Hepatitis C-Viren.
Auch der pH-Wert ist wichtig
Die Forscher konnten auch zeigen, bei welchem pH-Wert das Virus zur Membranfusion angeregt wird. „Manche Virustypen benötigen einen niedrigeren pH-Wert als andere, das kann ganz unterschiedlich sein“, sagt Pietschmann. „Dass wir die für die pH-Empfindlichkeit eines Virustyps verantwortliche Region ausfindig machen konnten, ist ein weiteres schönes Ergebnis, das für das grundlegende Verständnis des Ablaufs einer Hepatitis-C-Infektion von Bedeutung ist.“
Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wurden weitere strukturell verwandte Verbindungen von Flunarizin entwickelt, synthetisiert und auf ihre Wirksamkeit gegenüber Hepatitis-C-Viren getestet. „Wir konnten zeigen, dass Verbindungen mit ähnlicher Struktur dieselbe Wirkung hatten: Sie verhinderten die Membranfusion von Hepatitis-C-Viren“, sagt Kirschning. „Dabei stellte sich eine Substanz – genauer p-Methoxy-Flunarizin – als besonders wirksam heraus.“
Der nächste Schritt ist nun, die Bindung zwischen Virus und den Zelleintritts-Inhibitoren besser zu verstehen. „Es ist wichtig, den Wirkmechanismus in Gänze zu verstehen, um passgenaue und hochwirksame Medikamente entwickeln zu können“, sagt Pietschmann. „Vielleicht sogar einen Wirkstoff mit multiplen Bindeeigenschaften, der auf mehrere Virusvarianten passt und breiter aktiv wäre – das wäre natürlich optimal.“
Quelle: Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (25.3.2019)
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