Auf frischer Tat ertappt

Papillomviren fördern weißen Hautkrebs

UV-Strahlen sind seit langem als Risikofaktor bei der Entstehung von Hautkrebs bekannt. Auch die gleichzeitige Infektion mit humanen Papillomviren steht im Verdacht Hautkrebs zu begünstigen, insbesondere bei Empfängern von Organtransplantaten.

Plattenepithelkarzinom

Plattenepithelkarzinom; E-Cadherin ist rot eingefärbt, Vimentin grün, die Zellkerne sind blau dargestellt. | © Hasche et. al., PLOS Pathogen DOI: 10.1371/journal.ppat.1006723

Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums konnten nun erstmals in einem natürlichen System zeigen, dass Papillomviren im Zusammenhang mit UV-Licht die Entstehung von weißem Hautkrebs fördern. Sie liefern erstmals eine Erklärung, warum die Viren beim Menschen zwar in gutartigen Krebsvorstufen, nicht jedoch im fortgeschrittenen Karzinom nachweisbar sind.

Jeder Mensch infiziert sich im Laufe seines Lebens mit hauttypischen („kutanen") humanen Papillomviren (HPV), normalerweise bereits im frühen Kindesalter. Bei Gesunden kann das Immunsystem die Viren abwehren, was sich jedoch im Alter oft ändert. Besonders gefährdet sind Empfänger von Spenderorganen, deren Immunsystem langfristig mit Medikamenten unterdrückt wird, um die Abstoßung der Transplantate zu verhindern. Diese Patienten haben ein bis zu 250-fach erhöhtes Risiko, an weißem Hautkrebs zu erkranken, dessen Häufigkeit immer mehr zunimmt.

Bislang nur unzureichende Hinweise

UV-Strahlung ist als ein wichtiger Risikofaktor allgemein bekannt und weißer Hautkrebs tritt tatsächlich bevorzugt an sonnenexponierten Körperpartien auf. Darüber hinaus vermuten Forscher seit längerem, dass bestimmte Typen der humanen Papillomviren (HPV) die Krebsentstehung zusätzlich fördern. Dafür gab es aber bislang nur unzureichende Hinweise.

Prof. Akgül, Dr. Coch

Eine Impfstrategie gegen onkogene Papillomviren der Haut entwickeln – das ist das Ziel von Prof. Dr. Baki Akgül, Institut für Virologie der Uniklinik Köln, und Dr. Christoph Coch, Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie des Universitätsklinikums Bonn.

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Forscher unter Leitung von Frank Rösl am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) konnten diesen Nachweis nun erbringen. Dabei half ihnen eine bestimmte Art von Mäusen, die sich – wie auch der Mensch – in der Regel bereits kurz nach der Geburt mit Papillomviren infiziert. Rösls Team verglich nun die virusinfizierten Tiere mit Artgenossen, die völlig frei von Viren aufgezogen wurden. Sie bestrahlten die Tiere mit einer Dosis von UV-Strahlung, wie sie durchaus während eines Urlaubs in mediterranen Breiten zu erwarten wäre. Daraufhin entwickelten nur virusinfizierte Tiere weißen Hautkrebs (Plattenepithelkarzinome), nicht aber die virusfreien Kontrolltiere.

Viren beeinträchtigen die Stabilität des Erbguts

Bereits auf den ersten Blick erkannten die Forscher, dass eine Gruppe der Tumoren verhornt war, die andere nicht. Die verhornten Tumoren enthielten große Mengen Viren, wie man sie auch bei Krebsvorstufen (der so genannten Aktinischen Keratose) beim Menschen findet. Hier wachsen Zellen der oberen Schichten der Haut bereits übermäßig, erinnern aber noch an den ursprünglichen Aufbau der Haut. Die Forscher zeigten, dass die Viren die Stabilität des Erbguts ihrer Wirtszelle beeinträchtigen und dadurch die Anhäufung von UV-Schäden fördern.

Die zweite Gruppe von Tumoren enthielt jedoch gar kein Virus, wie dies auch bei fortgeschrittenen Karzinomen in Patienten der Fall ist. Jedoch belegten auch in diesen Fällen Antikörper im Blut der Tiere eine vorangegangene Virusinfektion. Diese Tumoren hatten auffällig oft Mutationen in einem für die Zelle besonders wichtigen Gen p53, das als „Wächter des Genoms“ gilt. Dies ist auch bei einem Großteil der Plattenepithelkarzinome beim Menschen defekt, was die Zellen ungehindert wachsen lässt.

Virusmenge hängt mit der Differenzierung des Tumors zusammen

Frank Rösl erläutert: „Das ist der erste direkte Beleg für den tumorfördernden Einfluss von kutanen Papillomviren in einem natürlichen System, das große Ähnlichkeit mit der Situation von Patienten aufweist.“ Das unkontrollierte Wachstum der Zellen lässt den Tumor weiter entarten. Das verhindert, dass sich die Viren, die nun für das Tumorwachstum überflüssig geworden sind, weiter vermehren können. Der Verlust der Viren in fortgeschrittenen Karzinomen war bisher ein Hauptargument gegen die Beteiligung der kutanen Papillomviren an der Krebsentstehung. „Wir zeigen hier zum ersten Mal, dass die Virusmenge mit der Differenzierung des Tumors zusammenhängt. Dieser Zusammenhang wurde in früheren Studien an Biopsien von Patienten nie eingehend untersucht“, so Daniel Hasche, Erstautor der Studie.

Das soll nun dringend nachgeholt werden. Frank Rösl: „Diese Erkenntnisse sind ein wichtiges Argument dafür, dass auch Impfstoffe gegen kutane Papillomviren entwickelt werden sollten. Das ist besonders für Empfänger von Organtransplantaten von Bedeutung, die besonders häufig an weißem Hautkrebs erkranken.“ (DKFZ, red)

 

Literatur:

Hasche D, Stephan S, Braspenning-Wesch I, Mikulec J, Niebler M, Gröne H-J, et al.: The interplay of UV and cutaneous papillomavirus infection in skin cancer development. PLoS Pathog, 2017, DOI: 10.1371/journal.ppat.1006723.