Neues Stellglied bei der Leberregeneration

Die Leber ist das einzige Organ, das selbst nach größeren Verletzungen ohne Narbenbildung vollständig regenerieren kann. Deshalb kann man für eine Organspende einen Teil der Leber entfernen und einem anderen Menschen einsetzen. Die Leber des Menschen wächst innerhalb weniger Wochen wieder auf ihre ursprüngliche Größe an, wenn sie eine bestimmte Mindestgröße nicht unterschreitet. Spendet aber jemand einen Teil seiner Leber an eine andere Person, so liegen die Größen der verbleibenden Leberteile sowohl beim Spender als auch beim Empfänger an der Grenze der Regenerationsfähigkeit. Forschung und Medizin sind deshalb stark daran interessiert, diese außerordentliche Fähigkeit der Leber weiter zu optimieren. Hierfür ist es wichtig, die an der Regeneration beteiligten Gene und davon abgeleiteten Proteine zu identifizieren und deren Funktion zu untersuchen.

Weiterkommen mit Proteomik

ETH-Forscher aus der Gruppe von Sabine Werner, Professorin für Zellbiologie, haben deshalb zusammen mit dem Proteomik-Experten Ulrich auf dem Keller einen neuen Ansatz gewählt, um bislang unbekannte molekulare Akteure und Signalwege bei der Leberregeneration zu identifizieren. Besonders interessiert waren die Forschenden an Proteinen, die die Regeneration innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Verletzung einleiten, also noch bevor sich die Leberzellen zu vermehren beginnen.

Mittels einer großangelegten Proteinanalyse bestimmten sie mehr als 2.500 Proteine aus der Zellflüssigkeit und den Kernen von Mäuse-Leberzellen. Und zwar von unversehrten Lebern sowie von solchen, bei denen sie zuvor zwei Drittel der Leber chirurgisch entfernten. Der Eingriff entspricht demjenigen, der auch bei Menschen zum Beispiel nach der Entfernung eines Tumors vorgenommen wird.

Zentraler Schalter entdeckt

Mithilfe statistischer Verfahren sowie biologischem Vorwissen engten die Forscher die Auswahl der gefundenen Proteine ein. Mit Nedd4-1 hob sich schließlich ein Protein aus der Masse ab. Nachfolgende Untersuchungen bestätigten, dass Nedd4-1 bei der Leberregeneration eine zentrale Funktion besetzt.

Sabine Werner und ihren Kollegen war Nedd4-1 bereits bekannt: Es ist ein Enzym, welches andere Proteine ubiquitiniert, also durch Anhängen des kleinen Proteins Ubiquitin verändern kann. „Uns überraschte allerdings, dass bisher nur sehr wenig über Ubiquitinierung bei der Leberregeneration bekannt war und man über die Rolle von Nedd4-1 bei diesem Prozess noch nichts wusste“, sagt die ETH-Professorin.

Dass dieses Enzym tatsächlich eine zentrale Rolle spielt, zeigten den Wissenschaftlern sogenannte Knockdown-Experimente. Mithilfe von speziellen Ribonukleinsäuren, den Fachleuten als small interfering RNA (siRNA) bekannt, konnten die Forschenden in der Leber von Mäusen Nedd4-1 ausschalten. Die von dieser Stilllegung betroffenen Leberzellen konnten sich in der Folge nicht mehr effizient teilen, und die teilamputierten Lebern der Tiere regenerierten sich schlecht oder gar nicht. Dies führte nach wenigen Tagen zum Versagen dieses lebenswichtigen Organs, sodass die Versuchstiere rechtzeitig eingeschläfert werden mussten. Auf Zellen einer unversehrten Leber hatte der Knockdown von Nedd4-1 keinen Einfluss.

Wichtige Rezeptoren beeinflusst

Die ETH-Wissenschaftler/-innen konnten zudem auch zeigen, wie Nedd4-1 funktioniert. Das Enzym wirkt indirekt, indem es die Signalweiterleitung durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren, die in der Membran von Leberzellen sitzen, aktiviert.

Bei einer Verletzung – unabhängig vom Gewebe – gelangen große Mengen von Wachstumsfaktoren in den Umlauf. Um Zellen zur Vermehrung anzuregen, müssen diese Wachstumsfaktoren an bestimmte Rezeptoren auf der Zelloberfläche andocken. Dies löst eine Signalkaskade aus, an deren Ende die Zelle das Kommando zur Teilung bekommt. Nedd4-1 aktiviert dabei ein Adaptormolekül, das an einen solchen Rezeptor gebunden ist. Nur wenn Nedd4-1 diesen Adaptor mit einem Ubiquitin-Molekül versehen hat, erfolgt der Startschuss zur Zellteilung und zur Regeneration der Leber.

Ohne Nedd4-1 wird der Adaptor nicht effizient oder gar nicht aktiviert und die Signalkette wird stark beeinträchtigt. „Diesen Vorgang haben wir nun erstmals in vivo beobachten können“, freut sich Ulrich auf dem Keller.

Mögliches pharmazeutisches Ziel

Mit Nedd4-1 bietet sich möglicherweise ein interessantes Zielobjekt für pharmazeutische Interventionen, etwa um mit geeigneten Medikamenten die Leberregeneration zu fördern oder mit einer Blockade von Nedd4-1 bei Tumoren einzugreifen. „Denn dieses Protein hat eine Schlüsselfunktion auf die Wirkung von Wachstumsfaktoren“, sagt auf dem Keller. Die Studie sei zwar an Mäusen gemacht worden, sei aber gut auf den Menschen übertragbar. In den menschlichen Leberzellen kämen in etwa dieselben Proteine vor wie in Mäuse-Leberzellen. Die Regeneration bei Mensch und Tier sei vergleichbar.

„Was wir hier zeigen, ist allerdings noch immer Grundlagenforschung“, betont Werner. Ob die neue Erkenntnis dereinst nutzbringend eingesetzt werden kann, ist deshalb ungewiss. Denn die ganze Geschichte sei auch heikel. Ein überbordendes (Leber-)Wachstum könne zu Tumoren führen. „Regeneration hat einige Parallelen mit Krebs“, sagt die ETH-Professorin. Es gebe Hinweise darauf, dass Nedd4-1 bei Leberkrebs verstärkt gebildet werde. „Zuviel davon ist also nicht gut, zu wenig auch nicht. Wir müssen herausfinden, wo das Gleichgewicht liegt. Dazu müssen wir das Zusammenspiel der verschiedenen Faktoren noch viel besser verstehen, ehe wir daran denken können, durch Beeinflussung spezifischer Proteine direkt in die Leberregeneration einzugreifen“, sagt Werner. (ETH, red)