Angriffspunkte in der Krebstherapie

Neuer „wunder Punkt“ von Krebszellen

Neu entwickelte Medikamente gegen Krebs sollen die Tumorzellen an bisher ungenutzten Schwachstellen treffen. Forscher vom MPI für biophysikalische Chemie haben nun die genaue Wirkung eines Anti-Tumor-Wirkstoffs entschlüsselt, um damit die Effektivität von Medikamenten weiter zu verbessern.

SF3B

Dreidimensionale Struktur von SF3B im Komplex mit dem Wirkstoff Pladienolid B (orange und rot). | Vlad Pena/MPI für biophysikalische Chemie

Medikamente gegen Krebs stoßen bei einigen Erkrankungen noch an ihre Grenzen, da der Tumor nicht auf die Behandlung reagiert oder Resistenzen ausbildet. Daher forschen Wissenschaftler weiter daran, wie sich Krebszellen an Stellen treffen lassen, die bisher kein Ziel von Wirkstoffen sind. Hierzu gehört unter anderem der Proteinkomplex SF3B. Er ist entscheidend an den ersten Schritten der Herstellung von Proteinen beteiligt.

Wenn eine Zelle Proteine herstellen möchte, muss sie zunächst deren korrekte Bauanleitung in eine lesbare Form bringen. Eine molekulare Maschine, das Spleißosom, schneidet hierfür die Bauanleitungen zurecht und fügt sie neu zusammen. SF3B ist Teil dieses Spleißosoms und steuert, an welcher Stelle die Bauanleitungen zerschnitten werden. Kommt es zu Fehlern, produziert die Zelle veränderte Proteine, die die zellulären Abläufe massiv stören können.

Die Pharmazeutin Dr. Sonja Keßler

Patienten mit Gallenblasenkrebs haben lange Zeit wenig bis keine Beschwerden. Daher wird dieser Tumor meist spät erkannt – nicht selten zu spät für eine Therapie. Es wurde jetzt ein Protein entdeckt, das als prognostischer Marker Rückschlüsse zulässt, wie die Krebserkrankung verlaufen wird.

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Ein neuer Ansatz der Forscher vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie ist es, die Funktion von SF3B zu manipulieren und so die Produktion bestimmter Proteine durcheinander zu bringen, um Krebszellen zu töten. Wirkstoffe, die an SF3B binden, haben sie bereits entwickelt. SF3B wird dadurch jedoch nicht komplett ausgeschaltet, sondern moduliert die Funktion. Das führt dazu, dass einige Protein-Bauanleitungen anders geschnitten werden. Hiervon sind Krebszellen stärker betroffen als gesunde Zellen.

Bisher war jedoch unbekannt, wie die Wirkstoffe mit SF3B in Kontakt treten und dessen Funktion beeinflussen. „Diese Informationen sind aber wesentlich, um die Wirkstoffe so weit zu verbessern, dass sie als Krebsmedikamente infrage kommen“, stellt Vlad Pena, Leiter der Forschungsgruppe Makromolekulare Kristallografie am MPI, fest. In Zusammenarbeit mit dem Pharmaunternehmen H3 Biomedicine ist Penas Team nun ein entscheidender Schritt gelungen: „Wir konnten zum ersten Mal die dreidimensionale Struktur von SF3B in Wechselwirkung mit einem Wirkstoff in atomarer Auflösung bestimmen“, erläutert Pena.

Ein Keil im Scharnier

Die Forscher zeigen im Detail, wie sich der Wirkstoff Pladienolid B an SF3B anlagert und dessen Funktion stört. „Pladienolid B wirkt wie ein Keil in einem Scharnier und verhindert, dass sich SF3B zusammenklappen kann. Diese Bewegung ist aber notwendig, damit SF3B zuverlässig funktioniert“, erklärt Constantin Cretu, Erstautor der kürzlich im Fachjournal Molecular Cell erschienenen Arbeit.

Pladienolid B steht stellvertretend für eine ganze Klasse an chemischen Verbindungen. Sie variieren zwar in ihrer Gestalt, haben jedoch eine wichtige Gemeinsamkeit: In ihrem Zentrum besitzen sie alle die gleiche chemische Gruppe. „Unsere Struktur von SF3B und Pladienolid B zeigt nun, dass genau diese Gruppe wesentlich dazu beiträgt, dass der Wirkstoff direkt ans SF3B binden kann“, berichtet Cretu. Darüber hinaus kartieren die Daten der Forscher alle weiteren Kontakte zwischen Pladienolid B und SF3B. Daran lässt sich voraussagen, an welchen Stellen der Wirkstoff verändert werden kann und an welchen nicht. „Wir hoffen, dass unsere Erkenntnisse eine Richtschnur sind, anhand derer sich neue Krebswirkstoffe entwickeln lassen“, erläutert Pena. (idw, red)

 

Literatur:

Cretu C, Agrawal AA, Cook A, et al.: Structural basis of splicing modulation by antitumor macrolide compounds. Molecular Cell, DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.011 (2018).