Brustkrebs

Neuer Regulator in aggressiven Tumoren

Das YAP-Protein ist bereits bekannt für seinen Einfluss auf die Überlebenschancen von Krebspatienten. Doch bei manchen Krebsarten führt es zu erhöhten Lebenschancen der Patienten und in anderen Fällen reduziert es diese. Welche Mechanismen diesem Phänomen zugrunde liegen, fanden Forscher des Leibniz-Instituts für Alternsforschung nun heraus.

Brustkrebs

Das Protein TRPS1 steuert die Aktivität des YAP-Proteins beim Brustkrebs. Ist YAP herunterreguliert, verringert sich die Überlebensprognose für die Patienten. Fehlt TRPS1, treten weniger Tumore auf. | Kerstin Wagner/FLI, pixabay

Jeden Tag werden in unseren Körpern Milliarden von Zellen aussortiert und durch neue ersetzt. Die Balance zwischen Zellteilung und Zelltod ist besonders wichtig, da sonst früher oder später Krebs entstehen kann oder eine frühzeitige Alterung eintritt. Der sogenannte Hippo-Signalweg mit dem YAP-Protein spielt bei der Regeneration von Gewebe und somit auch der Krebsentstehung eine wichtige Rolle.

Das YAP-Protein (Yes-assoziiertes Protein) steuert das Gewebewachstum und die Organgröße. Es steuert das Auslesen von bestimmten Genen der DNA zur Boten-RNA (mRNA). Bisher wurde vor allem die krebsfördernde Rolle des Proteins festgestellt, da es zu einer unkontrollierten Zellteilung kommen kann. Bei anderen Tumorarten, zum Beispiel Brust- oder Darmkrebs, führt eine hohe Aktivität von YAP jedoch zu gesteigerten Überlebenschancen.

Brustkrebszelle

In einem großen internationalen Verbund, an dem auch zahlreiche DKFZ-Forscher beteiligt waren, haben Wissenschaftler nun genomweite Assoziationsstudien mit einer Abschätzung der Genaktivität kombiniert. So konnten sie 48 Gene identifizieren, deren Aktivität mit Brustkrebs-Risiko assoziiert ist.

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Eine aktuelle Studie des Leibniz-Instituts für Alternsforschung, des Francis Cricks Instituts in London und der Universität Würzburg untersuchte nun, wie die Aktivität des YAP-Proteins bei Brustkrebs gesteuert wird. Sie führten ein Screening durch zur Identifizierung von Signalpfaden, die, neben dem Hippo-Signalweg, auch YAP regulieren und fanden das Protein TRPS1. Es fungiert als Repressor und unterdrückt die Expression vieler YAP-Zielgene in den Brustkrebszellen. Dort setzt sich TRPS1 auf bestimmte Bereiche der DNA und blockiert somit deren Transkription.

Wenn TRPS1 im triple-negativen Mammakarzinom, einer besonders aggressiven Form von Brustkrebs, erhöht vorkommt, sinken die Überlebenschancen der Patienten. Doch das Protein weist nicht nur eine onkogene Wirkung auf, es gibt auch einen Zusammenhang zwischen TRPS1 und YAP. Ist TRPS1 in Tumorzellen erhöht, reguliert es YAP nach unten und begünstigt so das Tumorwachstum.

Überlistung des Immunsystems

Zudem fanden die Forscher heraus, dass durch diesen Mechanismus weniger Immunzellen in den Tumoren vorhanden sind. Somit kann das Immunsystem nicht von innen heraus auf den Tumor wirken, und er entgeht der Immunabwehr. Wird TRPS1 herunterreguliert, kann das Immunsystem wieder besser eingreifen.

Beim Brustkrebs gehen die Forscher davon aus, dass er ein gewisses Maß an YAP-Aktivität benötigt: hoch genug, um die krebsfördernden Funktionen aufrechtzuerhalten und gering genug, um der Immunabwehr zu entgehen. TRPS1 könnte also die Aufgabe haben, die YAP-Konzentration auf einem gewissen Level zu halten.

„Wir überprüfen nun, ob unsere Ergebnisse zu neuen Therapieansätzen bei Brustkrebspatienten führen können, deren Prognosen eher schlecht sind“, betont Dr. Björn von Eyss, Juniorgruppenleiter am Leibniz-Institut für Alternsforschung, die Ergebnisse. Ein erster wichtiger Schritt in diese Richtung ist die Entwicklung eines Mausmodells, um den neu entdeckten Mechanismus weiter zu erforschen. Auch für andere Gebiete ist der eingeschlagene Weg vielversprechend: Erste Ergebnisse der Gruppe deuten darauf hin, dass TRPS1 auch beim Alternsprozess eine wichtige Rolle spielen könnte. Welche alternsassoziierten Veränderungen durch diesen Faktor beeinflusst werden, soll nun genauer untersucht werden. Vielleicht lassen sich dadurch bald unsere Gewebe im Alter fitter machen.

 

Originalpublikation

TRPS1 shapes YAP/TEAD-dependent transcription in breast cancer cells. Elster D, Tollot M, Schlegelmilch K, Ori A, Rosenwald A, Sahai E, von Eyss B, Nature Communication 2018, 9, 3115. DOI: 10.1038/s41467-018-05370-7. www.nature.com/articles/s41467-018-05370-7