Forscherteam publiziert neue Therapieansätze

Neuer Ansatz zur Behandlung von Depressionen, Fettleibigkeit oder chronischen Schmerzen?

Die Arbeitsgruppe um Prof. Felix Hausch im Clemens-Schöpf-Institut für Organische Chemie und Biochemie der TU Darmstadt hat in zwei Veröffentlichungen gezeigt, wie molekulare Ringe im wirklichen Leben den entscheidenden Beitrag liefern können, um einen neuen Ansatz zur Behandlung von Depressionen, Fettleibigkeit oder chronischen Schmerzen zu ermöglichen.

Team um Prof. Hausch

Das Team um Prof. Hausch forscht an einem neuen Ansatz zur Behandlung von Depressionen, Fettleibigkeit oder chronischen Schmerzen. | Katrin Binner

Im Journal of Medicinal Chemistry hat das Forschungsteam die Makrozyklisierung von Bindungsmolekülen des FK506-bindenden Proteins 51 beschrieben. Dieses Protein ist ein wichtiger Risikofaktor für Krankheiten wie Depressionen, Fettleibigkeit und chronische Schmerzen. „Die Identifizierung selektiv bindender Moleküle mit arzneimittelähnlichen Eigenschaften war bisher jedoch ein ungelöstes Problem“, erklärt Professor Felix Hausch. „Basierend auf unserem strukturellen Verständnis des Bindungsmodus von FKBP51-Liganden konnten wir einen Makrozyklisierungsansatz entwickeln, mit dem etliche Schwachstellen der bisher verfügbaren FKBP51-Bindemittel vermieden werden konnten.“

Schlüssel zur Vermeidung von Nebenwirkungen?

In einem weiterführenden wegweisenden, vom Pioneer-Fund und dem LOEWE-Schwerpunkt TRABITA unterstützen Projekt, das nun vorgestellt wurde, identifizierte die Arbeitsgruppe von Hausch eine neue Klasse von makrozyklischen FKBP51-Bindemolekülen, die zum ersten Mal zwischen den eng verwandten Homologen FKBP51, FKBP12 und FKBP12.6 differenzieren können. „Dies könnte der Schlüssel zur Vermeidung von Nebenwirkungen sein, die durch die Hemmung von FKBP12 / 12.6 verursacht werden“, sagt Professor Hausch.

Entwicklung von Wirkstoffen gegen COVID-19?

Zusammengenommen liefern diese beiden Ergebnisse den entscheidenden Anstoß zur Entwicklung von klinischen Kandidaten für FKBP51, um erstmals Wirksamkeitsstudien bei menschlichen Patienten durchzuführen. Dies ist Teil der aktuellen Aktivitäten des Hausch-Labors, die durch die kürzlich eingeworbene VIP+-Förderung ermöglicht wurde. Die Methoden der molekularen Ringschließung können auch zur Entwicklung von Wirkstoffen gegen COVID-19 eingesetzt werden, wie derzeit bei dem Pioneer Fund-Project CoMaProtInhib.

 

Literatur:

Michael Bauder, Christian Meyners, Patrick L. Purder, et al.: Structure-Based Design of High-Affinity Macrocyclic FKBP51 Inhibitors. J. Med. Chem. 2021, 64, 6, 3320–3349, Publication Date: March 5, 2021, DOI: doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c02195.

Andreas M. Voll, Christian Meyners, Martha C. Taubert, et al.: Macrocyclic FKBP51 ligands define a transient binding mode with enhanced selectivity. Angewandte Chemie, Publication Date: April 11, 2021, DOI: doi.org/10.1002/anie.202017352.

 

Quelle: idw/TU Darmstadt