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Neue Therapiestandards der chronischen Hepatitis C (Teil 2)

Das primäre Ziel der Therapie einer chronischen Hepatitis C ist die vollständige Elimination aller Hepatitis C-Viren, um die Entwicklung einer Leberzirrhose zu verhindern sowie die Prävention eines hepatozellulären Karzinoms und Verhinderung extrahepatitischer Manifestationen.

Therapiestandards Hepatitis C

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Zusammenfassung

In der Behandlung der Hepatitis C überschlugen sich in der jüngsten Zeit die Ereignisse. Die durch viele Jahre bestehende Standardtherapie mit pegyliertem Interferon plus Ribavirin wurde durch hoch wirksame Substanzen ersetzt. Diese neuen Wirkstoffe hemmen bestimmte Schritte im HCV-Replikationszyklus. Sie werden unter dem Begriff „direct-acting antiviral agents (DAAs) zusammengefasst. Durch eine Kombination von zwei oder drei neuen DAAs kann bei fast allen Patienten mit dem Genotyp 1 eine Elimination der Viren erzielt werden. Bei Patienten mit Genotyp 2 und 3 liegt die Erfolgsrate bei ca. 80 %. Derzeit stehen folgende DAAs für die Therapie zur Verfügung: Die Proteasehemmer Simeprevir und Paritaprevir, die NS5A-Inhibitoren Daclatasvir, Ledipasvir und Ombitasvir, sowie die Polymerasehemmer Sofosbuvir und Dasabuvir. Durch Kombination von zwei oder drei DAAs kann der Therapieerfolg erhöht werden. Bewährte Kombinationen sind: Sofosbuvir plus Simeprevir, Sofosbuvir plus Daclatasvir und Paritaprevir plus Ritonavir plus Ombitasvir. Die DAAs sind gut verträglich, die Therapiezeiten wesentlich verkürzt.

Schlüsselwörter: Chronische Hepatitis C, Genotyp 1 und 3, Simeprevir, Paritaprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Sofosbuvir, Dasabuvir

Abstract

Recently, findings in the therapy of hepatitis C followed in quick succession. Standard treatment with pegylated interferon and Ribavirin has been replaced by highly effective substances. These new active agents, subsumed under “direct acting antiviral agents” (DAAs), inhibit certain steps in the HCV replication cycle. By combining 2 or 3 DAAs, viruses in nearly all genotype 1 patients can be eliminated, whereas in cases of genotype 2 and 3, the success rate reaches about 80 %. Currently, the following DAAs are available for treatment: protease inhibitors Simeprevir and Paritaprevir, NS5A inhibitors Daclatasvir, Ledipasvir and Ombitasvir as well as polymerase inhibitors Sofosbuvir and Dasabuvir. By combining 2 or 3

DAAs, therapy success can be increased. Established combinations are: Sofosbuvir with Simeprevir, Sofosbuvir with Daclatasvir as well as Paritaprevir with Ritonavir and Ombitasvir. The DAAs are well-tolerated and treatment duration is substantially shortened.

Keywords: chronic hepatitis C, genotype 1 and 3, Simeprevir, Paritaprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Sofosbuvir, Dasabuvir

Therapie

Das primäre Ziel der Therapie einer chronischen Hepatitis C ist die vollständige Elimination aller Hepatitis C-Viren, um die Entwicklung einer Leberzirrhose zu verhindern sowie die Prävention eines hepatozellulären Karzinoms und Verhinderung extrahepatitischer Manifestationen. Zum Nachweis einer erfolgreichen Ausheilung der HCV-Infektion dient das Fehlen viraler RNA bis mindestens 6

Monate nach Behandlungsende (Abb. 5) Die Erfolgsrate, bezeichnet als „sustained viral response“ (SVR), hängt entscheidend vom Genotyp des Virus, mit dem der betreffende Patient infiziert ist ab. Die SVR-Rate bei Patienten mit Genotyp 1b ist höher, als bei Patienten, die mit dem Genotyp 1a infiziert sind. Zweitens ist der Erfolg einer Therapie von einem bestimmten genetischen Prognosemarker Interleukin-28-Dimorphismus abhängig. Das IL28-Gen kodiert für ein Cytokin mit immunmodulatorischen Eigenschaften. Menschen mit dem Genotyp C/C sind im Gegensatz zu Menschen mit dem C/T- oder T/T-Genotyp bei HCV-Infektionen begünstigt, da sie das Virus häufiger spontan eliminieren und auf eine Therapie sehr gut ansprechen.

Direct acting antivirals

Viele Jahre hindurch stellte die Kombination aus pegyliertem Interferon-a und Ribavirin die Standardtherapie der chronischen Hepatitis dar. Diese Therapie hatte allerdings mehrere gravierende Nachteile. Die Erfolgsrate SVR betrug beim Genotyp 1 nur ca. 42 % bei Patienten mit Genotyp 2 und 3 ca. 79 %. Die Therapiedauer war mit 24 bis 72 Wochen relativ lang und verursachte zahlreiche Nebenwirkungen bis hin zu schweren Depressionen und hämolytischen Anämien. Aus diesen Nebenwirkungen leiteten sich eine Reihe von Kontraindikationen ab. Ein besonderes Problem bestand darin, dass Interferon bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose kontraindiziert ist, so dass gerade die Patienten, die eine Therapie am dringendsten benötigten, nicht behandelt werden konnten.

Aus diesem Grund wurden in den letzten Jahren gezielt hocheffiziente Wirkstoffe entwickelt, die eine möglichst einfache, gut verträgliche und interferonfreie Therapie ermöglichen. Diese Substanzen werden unter dem Begriff „direct-acting antiviral agents“ ( DAAs) zusammengefasst.

Wirkungsweise der DAAs

Die DAAs hemmen bestimmte Schritte im HCV-Replikationszyklus. Insbesondere gegen die viralen Enzyme NS3/4A Protease, NS5B RNA-abhängige RNA Polymerase und den NS5A Replikasefaktor wurden Hemmstoffe synthetisiert, die als Proteaseinhibitoren, Polymeraseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren bezeichnet werden.

NS3/4A Protease

Die wichtigste virale Protease liegt im Nichtstrukturprotein 3 (NS3), das für seine Funktionalität einen viralen Kofaktor, das NS4A, benötigt. Eine Hemmung dieses Enzyms blockiert die Herstellung funktionaler Virusproteine und damit die gesamte HCV Genomvermehrung. Die ersten im Spätsommer 2011 zugelassenen Proteasehemmer Telaprevir und Boceprevir haben die Heilungsraten im Vergleich zur herkömmlichen Therapie verbessert. Diese beiden Proteasehemmer der ersten Generation waren in Kombination mit peg-IFN-a und Ribavirin nur zur Behandlung von Genotyp 1-Infektionen zugelassen. Durch diese Kombinationstherapie konnte die SVR-Rate von 45 % auf ca. 75 % angehoben werden. Telaprevir und Boceprevir werden heute aufgrund von Nebenwirkungen und Resistenzen nicht mehr zur Therapie eingesetzt. Im Mai 2014 wurde mit Simeprevir ein Proteasehemmer der zweiten Generation für die Genotypen 1 und 4 zugelassen, der deutlich weniger Nebenwirkungen verursacht und ein wesentlich vereinfachtes Therapieschema ermöglicht. Allerdings ist die Wirksamkeit von Simeprevir bei Isolaten mit einem Q80K Polymorphismus in der Proteaseregion deutlich reduziert. Dieser Polymorphismus findet sich in etwa der Hälfte der Genotyp 1a-Isolate und nur vereinzelt in Genotyp 1b. Deshalb muss vor Therapie eines Genotyp1a-Isolats die Sequenz der HCV Protease bestimmt werden. Insgesamt ist für bisherige Proteasehemmer die Resistenzbarriere beim Genotyp 1a geringer als beim Genotyo 1b. 2015 erfolgte die Zulassung von Paritaprevir für die Genotypen 1 und 4.

Abb. 5: Hepatitis C Virus – Diagnostik und Verlauf

© Prof. Dr. med. Jörg Timm

NS5B Polymerase

Das zweite Hauptangriffsziel ist NS5B, die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase, die die Vermehrung des Virusgenoms katalysiert. Es handelt sich um eine klassische Polymerase, die die RNA Synthese ohne „primer“ initiiert und das Plusstrang-RNA-Genom in eine Minusstrangkopie umschreibt, die vielfach zur Synthese neuer Plusstrang-RNAs genutzt wird. Bei den NS5B Inhibitoren handelt es sich u.a. um Nukleosidanaloge, die während der Replikation zum Abbruch der RNA-Synthese führen. Der am besten bekannte nukleosidische Inhibitor für die Hepatitis C-Therapie ist das im Dezember 2013 zugelassene Sofosbuvir, ein unentbehrlicher Wirkstoff zur Therapie der chronischen Hepatitis. Die zweite Klasse der NS5B-Inhibitoren sind die nicht-nukleosidischen Inhibitoren, die direkt an die Polymerase binden und das Enzym hemmen. Diese Substanzklasse hat keine Ähnlichkeit zu den Nukleosiden. Im Gegensatz zu den Nukleosiden, die gegen alle 7 Genotypen gerichtet sind, sind die Nicht-Nukleoside nur bei Genotyp 1-Infektionen wirksam. Außerdem weist der nicht-nukleosidische Polymerase-Inhibitor Dasabuvir (Zulassung 2015) eine relativ niedrige Resistenzbarriere auf.

NS5A

Das dritte Hauptangriffsziel ist das NS5A . Dieses Protein ist für die RNA-Vermehrung und für die Produktion infektiöser HCV Partikel erforderlich. Es handelt sich um ein Membran-assoziiertes Phosphoprotein, das in unterschiedlichen Konfigurationen vorkommt und mit zahlreichen viralen und zellulären Faktoren interagiert. Der zuerst beschriebene Wirkstoff dieser Klasse ist das 2014 zugelassene Daclatasvir, das sich, wie die meisten Inhibitoren des NS5A , durch eine hochsymmetrische Struktur auszeichnet, die für die antivirale Aktivität von großer Wichtigkeit zu sein scheint. Daclatasvir bindet direkt an NS5A und verhindert wahrscheinlich dessen Multimerisierung. Solche Multimere können sowohl an der Vermehrung des RNA-Genoms des HCV, sowie an der Virusmontage beteiligt sein. Dieser doppelte Wirkmechanismus ist wahrscheinlich ein wichtiger Grund, warum NS5A-Inhibitoren eine sehr hohe antivirale Potenz besitzen.

Alle aufgeführten Substanzen können oral eingenommen werden (1 Tablette pro Tag) und zeichnen sich durch ein fast vollständiges Fehlen von Nebenwirkungen aus. Da nicht alle Wirkstoffe für alle Genotypen zugelassen sind (Tabelle 1), muss vor Therapiebeginn eine Genotypisierung vorgenommen werden. Durch Kombination von zwei oder drei der neuen DAAs aus unterschiedlichen Klassen ist eine erfolgreiche Therapie bei fast allen Patienten mit chronischer Hepatitis C ohne Interferon möglich. In einem Addendum zur Hepatitis C Leitlinie wurden 2015 die Empfehlungen zur Therapie der chronischen Hepatitis aktualisiert. Darin wird für alle Genotypen primär eine interferonfreie Therapie empfohlen.

Bei rechtzeitigem Therapiebeginn einer chronischen Infektion ohne Fibrose ist eine Viruselimination innerhalb von 12 Wochen bis zu 98 % für fast alle Genotypen möglich. Bei allen Patienten mit Leberzirrhose und vorangegangener erfolgloser Therapie liegen die SVR-Raten niedriger z.T. nur bei 80 %. Anders als zur Zeit der Kombinationstherapie mit peg-IFNa und Ribavirin zeigt die interferonfreie Therapie des HCV Genotyp 1b die höchsten Heilungsraten, während Genotyp 1a schlechter auf die Behandlung anspricht und ein höheres Risiko der Resistenzentwicklung (niedrigere Resistenzbarriere) aufweist. Eine für Genotyp 1b empfohlene Kombinationstherapie mit Sofosbuvir plus Ledipasvir, die in einer Tablette vereint sind, wird für 12 Wochen ohne Ribavirin therapiert, während Genotyp 1a zusätzlich noch mit Ribavirin therapiert werden muss. Bewährt haben sich auch Dreifach-Kombinationen z.B. mit Paritapevir plus Ombitasvir plus Dasabuvir. Vor Therapiebeginn ist eine Serotypbestimmung relevant geworden zur Ermittlung, ob Genotyp 1a oder 1b vorliegt. Noch nicht alle kommerziellen Tests ermöglichen bisher eine zuverlässige Testung zwischen 1a und 1b.

Resistenzen

Mit der Zulassung von spezifischen Inhibitoren gegen HCV stellt sich die Frage, ob ähnlich wie bei der Therapie der Hepatitis B oder von HIV die Entwicklung von Resistenzen in naher Zukunft eine Rolle spielen wird. In den ersten Studien mit DAAs in Kombination mit peg-IFNa zeigte sich, dass bei Versagen der Therapie Resistenz-assoziierte Varianten (RAVs) selektiert wurden. Die Ursache war, dass Patienten, die schlecht auf IFNa ansprachen, praktisch mit einer DAA-Monotherapie behandelt wurden. Hinzu kam noch, dass die Resistenzbarriere der DAAs der ersten Generation sehr niedrig war und es dadurch relativ schnell zur Bildung von Resistenzvarianten kam. Viele der selektierten RAVs in Patienten konnten bereits zuvor in vitro im subgenomischen HCV Replikon-System identifiziert und charakterisiert werden. Für alle Substanzen sind inzwischen die Therapievarianten gut beschrieben. Bei den meisten Patienten mit Therapieversagen wurden RAVs nachgewiesen. Dies gilt sowohl für Patienten mit einem „breakthrough“ unter Therapie sowie für solche mit einem Rückfall nach Abschluss der Therapie. In Abhängigkeit von der Vitalität der Viren können die RAVs für nur wenige Tage (z.B. bei Sofosbuvir) oder viele Monate (z.B. bei NS5-Inhibitoren) nachweisbar bleiben.

Mittlerweile wurden zahlreiche RAVs in NS3, NS5A und NS5B beschrieben. Für nicht alle wurde bisher eine detaillierte Charakterisierung des assoziierten Phänotyps in vitro durchgeführt. Die beschriebenen RAVs in HCV wurden unter Beteiligung mehrerer Institute für Virologie zusammengetragen und bewertet. Die Liste der RAVs kann unter der Seite hcv.geno2pheno.org abgerufen werden und ist als Grundlage des frei über das Internet verfügbaren Interpretationssystems geno2pheno (HCV), mit dem eine automatisierte Bewertung von Virussequenzen (NS3, NS5A, NS5B) hinsichtlich (Sub-) Genotyp sowie die Resistenzinterpretation gegen die zugelassenen DAAs vorgenommen werden kann.

Durch Kombination von Medikamenten aus unterschiedlichen Substanzklassen kann das Risiko für eine Resistenzentwicklung und ein Therapieversagen deutlich reduziert werden. Eine eventuell eingeschränkte Wirksamkeit eines Medikaments kann durch die Wirksamkeit eines anderen Medikaments in der verabreichten Kombination kompensiert und der Erfolg der Therapie gewährleistet werden.

Resistenztestung vor Therapie?

Aus heutiger Sicht ist eine generelle genotypische Resistenzbestimmung vor Therapiebeginn noch nicht als Standarddiagnostik erforderlich. Es gibt einige wenige Fälle, bei denen vor Therapiebeginn eine Resistenztestung sinnvoll ist. Dies trifft z.B. für den Genotyp 3 zu. Der Genotyp 3 ist der am schwierigsten zu behandelnde Genotyp. Zur Therapie stehen nur 3 Therapeutika zur Verfügung: Sofosbuvir, ein Polymerase Inhibitor, Daclatasvir, NS5A-Inhibitor und Ledipasvir ebenfalls ein NS5A-Inhibitor. Aufgrund geringer Wirksamkeit bei Genotyp 3 wird Ledipasvir kaum zur Therapie eingesetzt. 10 % der Patienten mit Genotyp 3 haben die Resistenz-assoziierte Variante Y93H, die die Wirksamkeit von Daclatasvir um über 2000-fach reduziert, obwohl die Patienten nie mit Daclatasvir behandelt worden sind. Dies würde für einen Patienten bedeuten, der mit der Kombination Sofosbuvir plus Daclatasvir für 12 Wochen therapiert wird, kein Heilungsprozess erfolgt, da unwissend eine Monotherapie mit Sofosbuvir durchgeführt wird. Es ist daher sinnvoll, bei Patienten mit Genotyp 3 vor Therapiebeginn zu testen, ob diese Resistenzvariante vorliegt, um eine 24-wöchige Therapie mit Sofosbuvir plus Ribavirin einzuleiten.

Etwa 2 % der Patienten, die bisher mit den neuen DAAs behandelt wurden, sprechen nicht auf die Therapie an. Um eine optimale Behandlung bei diesen Patienten durchführen zu können, ist eine genotypische Resistenztestung sinnvoll.

Tabelle 1: Liste der zugelassenen DAAs (Stand 10/2015)

© Prof. Dr. med. Jörg Timm

Probleme

Die Entwicklung der neuen Medikamente bedeutet einen enormen Fortschritt in der Therapie der chronischen Hepatitis C. Bei mehr als 90 % der Patienten kann die Hepatitis C ausgeheilt werden, spätere Rückfälle sind nicht mehr möglich. Aufgrund der heutigen Therapiemöglichkeiten wäre es möglich, die Hepatitis C auszurotten. Dies ist auch das erklärte Ziel der WHO. Bis dahin wird es jedoch noch ein langer Weg sein, denn zahlreiche Bewohner der Weltbevölkerung haben keinen Zugang zur Therapie.

In Deutschland ergeben sich Probleme in der Gruppe der Drogenkonsumenten. Schätzungsweise leben in Deutschland ca. 200.000 Menschen, die drogenabhängig sind. Die Infektionsrate in diesem Personenkreis ist hoch. Es wird mit ca. 2.000 Neuinfektionen pro Jahr gerechnet. Nur 1 % dieser Betroffenen hat Zugang zur Hepatitis C Therapie.

Therapiekosten

Ein ungelöstes Problem sind zurzeit noch die sehr hohen Therapiekosten, die das Gesundheitssystem an die Grenzen der Belastbarkeit bringen. Eine Tablette mit dem Wirkstoff Sofosbuvir kostet rund 640 €. Je 1 Tablette pro Tag muss über mindestens 12 Wochen eingenommen werden, insgesamt also 84 Tabletten, die Gesamtkosten von 53.566 € verursachen. Im ersten Halbjahr 2015 addierten sich die Ausgaben auf 700 Millionen €.

Der Artikel ist anhand eines Vortrags von Herrn Professor Dr. med. Jörg Timm, gehalten am 04.11.2015 anläßlich des 3. Mikrobiologie Tag in Essen, verfasst worden.

Die Autorin:
Ursula Brett, MTA
Uhlenkruggarten 4
45133 Essen
E-Mail: u.brett@arcor.de

 

Entnommen aus MTA Dialog 4/2016

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