Die Lungenfibrose als schwere Krankheit trifft besonders ältere Menschen. Behandlungsmöglichkeiten gibt es kaum. Bei der Fibrose verändert sich das Lungengewebe immer mehr und vernarbt. Dabei ist nicht genau geklärt, was die Ursache einer Lungenfibrose ist und wie die Mechanismen auf zellulärer Ebene funktionieren. Ausgekleidete Epithelzellen der Lungenschleimhaut transportieren in einem Selbstreinigungsmechanismus mit ihren Flimmerhärchen Brochialschleim zusammen mit eingeatmeten Erregern und Schadstoffen aus den Atemwegen.
Eine übermäßige Schleimproduktion oder eine Störung des Abtransports sorgt für eine Veränderung der Epithelzellen. Eine Schlüsselfunktion bei der Entstehung einer Fibrose besitzt das Protein NEDD4-2. Denn es ist am Abbau verschiedener Proteine beteiligt, die durch solche Prozesse die Funktion von Epithelzellen der Lunge regulieren.
NEDD4-2 entscheidend bei der Entstehung der Lungenfibrose
Mit einem Tiermodell (Maus) konnte nun die sogenannte idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) im Detail widergespiegelt werden. Das gelang dem Team um Prof. Dr. Marcus Mall, Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin der Charité, Einstein-Professor und Professor des Berlin Institute of Health (BIH) zusammen mit Forschern des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL), des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums.
NEDD4-2 ist für die frühe Entwicklung unverzichtbar und das kodierte Gen wurde erst bei erwachsenen Tieren in der Lunge entfernt. Zu einem späteren Zeitpunkt, der dem der Diagnosestellung beim Patienten gleichkommt, wurde es wieder untersucht. Messungen der Sauerstoffsättigung bestätigten dabei eine für die Erkrankung typische Verschlechterung der Lungenfunktion. Auch strukturelle Kennzeichen einer Fibrose wie eine fleckige Vernarbung waren durch eine Computertomografie zu erkennen.
Eine Untersuchung der Gesamtheit aller Proteine ergab eine hohe Übereinstimmung an Proteinen, die sowohl beim Patienten mit IPF als auch im Tiermodell veränderte Expressionen aufweisen. NEDD4-2 ist für die Entstehung einer Fibrose bedeutsam, da sowohl die Transkript- als auch die Proteinmenge in Lungenbiopsien stark reduziert sind. Die Erkenntnisse der Forscher sollen nun weitere Untersuchungen zu Entstehung und Verlauf der Fibrose ermöglichen, ebenso wie die Entwicklung neuer Therapien oder eine Früherkennung der Krankheit.
Therapieansätze schneller entwickeln
Fehlt NEDD4-2, werden Epithelzellen in den Atemwegen umgestaltet, sodass der Anteil der verschiedenen Zelltypen verändert ist und die Zellen mehr bestimmte Mucine (Bestandteile des Bronchialschleims) produzieren. Kommen veränderte Natriumströme in Epithelzellen und ein verringertes Volumen des Flüssigkeitsfilms hinzu, wird der Abtransport gestört und der Selbstreinigungsprozess der Atemwege eingeschränkt. „Wir konnten somit einen direkten Zusammenhang zwischen dem Fehlen von NEDD4-2 und einer gestörten mukoziliären Clearance sowie der Fehlregulierung des TGFβ-Signalwegs herstellen, zwei Störungen, die nach aktuellen Erkenntnissen in der Pathogenese von IPF eine Rolle spielen“, so Dr. Julia Dürr, Erstautorin der Studie.
Anti-fibrotische Therapien sind bisher Teil der Behandlung der Lungenfibrose. Sie sorgen für einen verlangsamten Vernarbungsprozess, aber eine Lungentransplantation als letzte Behandlungsoption können sie nicht ersetzen. Eine solche Wirkung können auch die Forscher durch ihr Modell bestätigen. Durch eine bessere präklinische Testung erhoffen sie sich, schneller Therapieansätze entwickeln zu können. Als nächstes sollen Biomarker zur Früherkennung getestet und die Wirksamkeit potenziell neuer Substanzen zur Behandlung einer Lungenfbrose untersucht werden.
Literatur:
Julia Duerr, Dominik H. W. Leitz, Magdalena Szczygiel, et al.: Conditional deletion of Nedd4-2 in lung epithelial cells causes progressive pulmonary fibrosis in adult mice. Nature Communications, volume 11, Article number: 2012, 24 April 2020.
Quelle: Charité Berlin
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