Auf der molekularen Streckbank

Molekulare DNA-Pinzette misst Interaktionen

Das Erbgutmolekül enthält den Bauplan des Lebens. Wie der Bauplan in der Zelle verpackt ist, bestimmt auch, welche Gene aktiv sind und welche stumm geschaltet werden. Gerät die Struktur durcheinander, können Krankheiten wie etwa Krebs entstehen.

Pinzetten-Struktur

Pinzetten-Struktur besteht aus zwei starren DNA-Balken, die durch ein Gelenk verbunden sind. | Chris Hohmann, NIM / Dietz Lab, TUM

Zwei Meter des Moleküls Desoxyribonukleinsäure (DNA), der Trägerin unserer Erbinformation, befinden sich in jedem Kern einer menschlichen Zelle. Die DNA muss daher sorgsam verpackt werden. Sie wickelt sich dabei zunächst um bestimmte Proteine. Diese mit kleinen Spulen vergleichbaren Strukturen aus DNA und Proteinen werden als Nukleosomen bezeichnet. Die Nukleosomen sind miteinander durch Abschnitte nicht aufgewickelter DNA verbunden – unter dem Elektronenmikroskop gleicht die in Nukleosomen verpackte DNA einer Perlenkette.

Wie die Nukleosomen miteinander in Wechselwirkung stehen und welche übergeordneten Strukturen sich daraus ergeben, ist noch nicht vollständig geklärt. Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern um Hendrik Dietz von der Technischen Universität München (TUM) und Philipp Korber von der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) ist es nun gelungen, einen Beitrag zur Lösung dieses Rätsels zu leisten: Zum ersten Mal konnten sie die Anziehungskräfte direkt messen, die zwischen den Nukleosomen herrschen.

Nukleosomen werden in die Pinzette eingehängt

Dietz, Inhaber des Lehrstuhls Experimentelle Biophysik an der TUM, nutzt DNA als Baumaterial und konstruiert damit molekulare Strukturen; diese Technik ist unter dem Begriff DNA-Origami bekannt. Um nun die Wechselwirkungen zwischen den Nukleosomen messen zu können, entwickelten er und sein Team eine Pinzetten-Struktur, die aus zwei starren DNA-Balken besteht, die durch ein Gelenk verbunden sind. Pro Balken wurde jeweils eine Nukleosomenstruktur eingehängt. „Wir können die Position und Orientierung der Nukleosomen in den DNA-Pinzetten sehr genau einstellen“, sagt Dietz. „Das ist sehr wichtig, um die Interaktionen wirklich messen zu können.“

4-(pyridin-3-yl)-4,5-dihydropyrrolo[1,2-α]quinoxaline

Ein internationales Forschungsnetzwerk hat erstmals kleine Moleküle hergestellt, die in der Lage sind, das Enzym Sirtuin 6 zu aktivieren. Zugleich ist es gelungen, wesentliche strukturelle Voraussetzungen dieser Prozesse aufzuklären.

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Nukleosomenstrukturen zu entwickeln, die sich in die Pinzette einhängen lassen, war die Herausforderung, der sich die Forscher an der LMU stellten. „Normalerweise gibt es beim Nukleosom zwei recht nah beieinanderliegende Enden des aufgerollten DNA-Doppelstrangs“, erklärt Korber. „Aber was wir brauchten, waren zwei herausstehende Einzelstränge mehr in der Mitte. Das war nicht trivial, da dies die Struktur destabilisieren kann. Corinna Lieleg aus unserem Team ist es aber gelungen, die richtigen Stellen für diese Griffe zu finden.“

Die Forscher konnten so eine sehr schwache Interaktion der Nukleosomen messen, die bei 1,6 kcal/mol mit einer Reichweite von etwa 6 Nanometer liegt. Die Orientierungen der Nukleosomen zueinander hatten kaum Einfluss auf die Interaktion. Allerdings schwächten bestimmte chemische Veränderungen der Nukleosomen die Wechselwirkungen weiter.