"Induzierte Lipotoxizität"

Leberkrebs: Erfolgreicher Test neuartiger Behandlungsmethode

Eine präklinische Studie mit induzierter Lipotoxizität am Universitätsklinikum Tübingen zeigt erfolgsversprechende Effekte bei durch nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) hervorgerufenem Leberzellkarzinom (HCC).

Lebertumor unterm Mikroskop

Lebertumor unterm Mikroskop. Tumorzellen (oberer Bereich) durch die lipotoxische Therapie stark angegriffen (es entstehen charakteristische Lipidtröpfchen und Zelltod), die normalen Leberzellen (unterer Bereich) sind durch die Therapie kaum betroffen. | Daniel Dauch, Universitätsklinikum Tübingen

Am Universitätsklinikum Tübingen führte die präklinische Studie unter der Leitung von Dr. Daniel Dauch und Prof. Dr. Lars Zender, Ärztlicher Direktor der Medizinischen Onkologie und Pneumologie zu den äußerst positiven Ergebnissen. Die Forschergruppen verfolgten einen neuen Therapieansatz, den sie selbst als „induzierte Lipotoxizität“ bezeichnen und der darauf abzielt, Therapieresistenzen beim Leberzellkarzinom zu überwinden. Die neue Studie mit dem Originaltitel „LXRα activation and Raf inhibition trigger lethal lipotoxicity in liver cancer” ist gerade erst erschienen.

Eingriff in den Fettstoffwechsel

Beim neuen Ansatz wird therapeutisch in den Fettstoffwechsel der Tumorzellen eingegriffen. Durch Aktivierung des sogenannten LXRα Proteins komme es zu einer Steigerung der Fettsäuresynthese. Diese könne zunächst von der Tumorzelle toleriert werden, weil anfallende gesättigte Fettsäuren (aus der Ernährungsmedizin auch als schlechte Fettsäuren bekannt) kontinuierlich durch das Enzym Stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1) zu ungesättigten (guten) Fettsäuren umgewandelt werden.

Werde jedoch gleichzeitig ein zweites Protein, die sogenannte Raf-1 Kinase, gehemmt, so komme es in der Tumorzelle zu einer Anreicherung von gesättigten Fettsäuren, welche von der Tumorzelle nicht toleriert werden könne und zum Zelltod der Tumorzelle führe. Von besonderer Bedeutung sei die Tatsache, dass das neue Therapiekonzept eine starke Wirksamkeit gegen Leberkrebs habe, welcher durch Leberverfettung (NASH) hervorgerufen wird. Klinische Studien haben gezeigt, dass diese sogenannten NASH-HCCs mit derzeit verfügbaren zielgerichteten oder Immuntherapien nur schwer zu beherrschen sind.

Inzidenz wird weiter ansteigen

Mit den vielversprechenden präklinischen Daten blickt Prof. Dr. Lars Zender hoffnungsvoll in die Zukunft: „Leberkrebs ist bereits ein globales Problem und die Inzidenz wird durch Fettlebererkrankungen in den nächsten Dekaden weiter ansteigen. Unser neues Therapieverfahren muss jetzt bis zur klinischen Anwendung weiterentwickelt und nachfolgend in einer klinischen Studie getestet werden.“

Dr. Daniel Dauch betont, dass Tübingen der ideale Standort sei, um das neuartige Therapieverfahren bis zur klinischen Anwendung zu entwickeln: „Durch das starke Umfeld mit international kompetitiver Krebsforschung im onkologischen Exzellenzcluster iFIT und der Benennung Tübingens als Standort im Nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) liegen optimale Bedingungen für translationale Krebsforschung und Testung neuer Therapieverfahren im Rahmen früher klinischer Studien vor.“

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist für 85-90 Prozent aller Fälle von primärem Leberkrebs verantwortlich und stellt weltweit eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen dar (mit mehr als 750.000 Todesfällen pro Jahr). Es wird erwartet, dass die Inzidenz des Leberzellkarzinoms aufgrund der stetig steigenden Raten von Fettlebererkrankungen weiter ansteigen wird.


Literatur:

Rudalska R, Harbig J, Snaebjornsson MT, et al.: LXRα activation and Raf inhibition trigger lethal lipotoxicity in liver cancer. Nat Cancer (2021), DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-020-00168-3.

 

Quelle: idw/Uniklinik Tübingen