Medizin

Ketamin: Neuer antidepressiver Wirkmechanismus entdeckt

Neue Ansätze für künftige Antidepressiva?
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Wirkmechanismus des Antidepressivums Ketamin
Wirkmechanismus des Antidepressivums Ketamin entschlüsseln MQ-Illustrations, stock.adobe.com
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Wissenschaftlern ist es im Mausmodell gelungen, einen Teil des Wirkmechanismus des Antidepressivums Ketamin zu entschlüsseln.

Die Geschichte von Ketamin reicht in die 1960er-Jahre zurück. Das psychedelische Potenzial erkannte man schon damals. Rettungsdienste verwenden Ketamin noch als Schmerzmittel - als Narkosemittel kommt es hingegen kaum noch zum Einsatz. Denn die Substanz kann Nebenwirkungen wie zum Beispiel Halluzinationen hervorrufen. Dagegen ist laut TK Ketamin als Partydroge auf dem Schwarzmarkt umso beliebter (K). Der Wirkstoff kann dabei zu Bewusstseinszuständen führen, die Nahtoderlebnissen ähneln.

Einsatz als Antidepressiva

In den vergangenen Jahren wurde Ketamin als Antidepressivum bei behandlungsresistenten Patienten genutzt. Eine Einzeldosis führt innerhalb weniger Stunden zu einer schnellen antidepressiven Reaktion. Die Wirkung von Ketamin hält nach dem biochemischen Abbau im Körper mehrere Tage lang an. Im Gegensatz dazu wirken „herkömmliche“ Antidepressiva erst nach Wochen. Zudem müssen Patienten sie täglich einnehmen, um die positive Wirkung aufrechtzuerhalten. „Ich möchte verstehen, welche molekulare Kaskade Ketamin auslöst, die zu der anhaltenden antidepressiven Wirkung führt. Wenn man den Mechanismus versteht, kann man bessere Medikamente entwickeln, die das System gezielter beeinflussen können“, erklärt Juan Pablo Lopez, Erstautor der Studie. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie (MPIP) in München und des Weizmann Institute of Science in Israel haben dies nun in Zusammenarbeit mit Forschern des Helmholtz-Zentrums München untersucht.

Nutzung der der Einzelzell-RNA-Sequenzierung

Die Studie unter der Leitung von Alon Chen, ehemaliger Direktor des MPIP und derzeitiger Präsident des Weizmann Institute of Science, zeigt, dass Ketamin den Kaliumkanal Kcnq2 in einer bestimmten Neuronenart des Hippocampus hochreguliert. In dieser Hirnregion wird ein Teil der antidepressiven Reaktionen gesteuert. Der Kaliumkanal ist dafür bekannt, dass er die neuronale Stabilität aufrechterhält: Er wirkt wie eine Bremse auf Neurone, die aufgrund von Reizen übermäßig stark Impulse abfeuern. Die Wissenschaftler identifizierten den Kanal mit Hilfe eines neuen methodischen Ansatzes, der Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Diese Methode war entscheidend, da sie es ermöglichte, zelltypspezifische molekulare Veränderungen zu erkennen. „Wir konzentrierten uns auf glutamaterge Neuronen, da diese die größten Veränderungen aufwiesen und bereits früher mit der antidepressiven Wirkung von Ketamin in Verbindung gebracht wurden. Andere Forschungsgruppen haben zuvor Gewebeproben verwendet, die sich aus verschiedenen Zelltypen zusammensetzen. Als Folge konnten zelltypspezifische Effekte nicht erkannt werden, da sich Behandlungseffekte unterschiedlicher Zelltypen gegenseitig aufhoben“, so Lopez.

Auswirkungen von Retigabin

Das Forscherteam aktivierte zudem den Kaliumkanal mit dem Medikament Retigabin. Dieser Wirkstoff wurde zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt. Die Aktivierung des Kanals verstärkte die antidepressive Wirkung von Ketamin. Außerdem hielt die Wirkung von Ketamin länger an, wenn die Forscher es zusammen mit Retigabin verabreichten. Die Wissenschaftler nutzten die Maus als Modellorganismus, sie gehen jedoch davon aus, dass die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, da Signalwege zwischen den Spezies konserviert sind.

Weniger Dosis, weniger Nebenwirkungen?

„Ein Vorteil unserer Studie ist, dass wir die von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen Medikamente Ketamin und Retigabin verwendet haben. Die Kombination dieser beiden Medikamente kann nun am Menschen getestet werden. Der zusammenwirkende Effekt bei Mäusen deutet darauf hin, dass die Dosen von Ketamin und Retigabin in der klinischen Anwendung reduziert werden können, was Nebenwirkungen verringern könnte“, betont Chen. Das Verständnis des Wirkmechanismus von Ketamin und der daran beteiligten Signalwege ist entscheidend, um neue Medikamente zur Behandlung von Depressionen zu entwickeln.

Chen und sein Team validierten ihre Ergebnisse durch eine Reihe aufwändiger und zeitintensiver Experimente, darunter molekulare, elektrophysiologische, zelluläre, pharmakologische, Verhaltens- und funktionelle Experimente.

Literatur:
 Lopez JP, Lücken MD, Brivio E, et al.: Ketamine exerts its sustained antidepressant effects via cell-type-specific regulation of Kcnq2. Neuron, Published: May 31, 2022, DOI: doi.org/10.1016/j.neuron.2022.05.001.

Quelle: idw/Max-Planck-Institut für Psychiatrie

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