Diagnostik und Herausforderungen

Interview mit Dr. Sukhacheva zum „Welt-Sepsis-Tag“

Anlässlich des Welt-Sepsis-Tages haben wir mit Dr. Elena Sukhacheva ein Interview zu neuen Entwicklungen der Diagnostik und den Herausforderungen geführt.

Dr. Elena Sukhacheva

Dr. Elena Sukhacheva | Beckman Coulter

Frau Dr. Sukhacheva verfügt über mehr als 15 Jahre Erfahrung in der diagnostischen Industrie und ist Direktorin für medizinische und wissenschaftliche Angelegenheiten mit globaler Verantwortung für Beckman Coulters Forschung im Bereich der Laborhämatologie. Sie ist Mitglied der American Society of Hematology (ASH) und der International Society of Laboratory Hematology (ISLH) sowie Unternehmensvertreterin beim International Committee on Standardization in Hematology (ICSH). Dr. Sukhacheva ist Absolventin der Lomonosov-Universität Moskau und hat einen Ph.D. in Molekularbiologie vom Shemyakin-Ovchinnikov-Institut für bioorganische Chemie der Russischen Akademie der Wissenschaften.

Dr. Sukhacheva, am 13. September ist Welt-Sepsis-Tag. Was ist Ihrer Meinung nach das größte Informationsdefizit?

Das wichtigste Informationsdefizit besteht darin, dass die Sepsis eine sehr komplexe und sehr gefährliche Erkrankung ist. Im frühen Stadium, wenn sie relativ einfach zu behandeln ist, ist sie schwer zu erkennen, und im fortgeschrittenen Stadium, wenn sie leicht zu erkennen ist, ist ihre Behandlung jedoch bereits sehr schwierig. Deshalb tötet die Sepsis trotz aller Fortschritte in der Medizin immer noch weltweit viele Menschen. Tatsächlich zeigen die Statistiken, dass die Sepsis die dritthäufigste Todesursache in den USA ist [1, 2]. Eine kürzlich durchgeführte umfassende Metaanalyse veröffentlichter Daten hat gezeigt, dass die durchschnittliche 30-Tage- und 90-Tage-Sterblichkeit bei septischem Schock bei 34,7 % bzw. 38,5 % lag [3]. Ein weiterer Aspekt ist, dass es sich bei der Sepsis nicht nur um eine Infektion handelt, sondern um eine gestörte Immunantwort, die entweder zu einer Überreaktion des Körpers auf eine Infektion oder zu einer sepsisinduzierten Immunsuppression führen kann. Beide Zustände können zu Organversagen und Tod führen.

Glauben Sie, dass die hohe Sterblichkeit durch eine bessere Bildung/Informationen nachhaltig reduziert werden könnte?

Ich glaube, dass die Sepsis durch eine bessere Bildung und mehr Informationen für Gesundheitsfachkräfte und für die Menschen außerhalb des Gesundheitssystems früher erkannt werden kann, wodurch sich die Sterblichkeit verringern könnte. In welchem Ausmaß die Sterblichkeit reduziert werden kann, weiß ich nicht, jedes gerettete Leben ist jedoch kostbar.

Was halten Sie von öffentlichen Kampagnen wie „Sepsis kills“ in Australien oder „Deutschland erkennt Sepsis“?

Ich denke, das sind großartige Initiativen zur Stärkung des Bewusstseins für Sepsis und ihre Komplexität. Sie können selbst für die Allgemeinheit einen Unterschied machen – wenn jemand in der Familie erkrankt, können die Alarmsignale einer Sepsis wie Bewusstseinsveränderungen, niedriger Blutdruck oder ungewöhnlich niedrige/hohe Körpertemperatur zu Hause von Angehörigen erkannt werden, sodass der Patient früher ins Krankenhaus eingeliefert wird, wo entsprechende Maßnahmen ergriffen werden können.

Wie wichtig ist es Ihrer Meinung nach, eine Sepsis so früh wie möglich zu diagnostizieren?

Eine frühe Sepsisdiagnose ist insofern wichtig, als dass das zu erwartende Patientenergebnis umso besser ist, je früher die Sepsis erkannt und behandelt wird [4]. Es gibt Studien, die zeigen, dass die Todesrate von Patienten mit einer schweren Sepsis und einem septischen Schock mit jeder Stunde der verzögerten Verabreichung von Antibiotika um 7,6 % ansteigt [5]. Das ist sehr beeindruckend. Eine weitere aktuelle Veröffentlichung in Chest, die auf einer Analyse der Daten von mehr als 10.000 Notaufnahmepatienten basierte, hat gezeigt, dass jede weitere Stunde von der Ankunft in der Notaufnahme bis zum Beginn der Antibiotikatherapie mit einer um 10 % (95 % KI, 5-14; P < 0,001) höheren Wahrscheinlichkeit der 1-Jahres-Sterblichkeit assoziiert war [6]. Die Früherkennung einer Sepsis ist also definitiv wesentlich für bessere Ergebnisse.

Was sind Ihrer Meinung nach die größten Herausforderungen/Schwächen in der aktuellen Sepsisdiagnostik?

Die Sepsis ist eine übermäßige und lebensbedrohliche Reaktion des Körpers auf eine Infektion, die zu Gewebeschäden, Organversagen, Amputationen und Tod führen kann [7].

Die größte Herausforderung einer rechtzeitigen Diagnose besteht darin, dass sich die Sepsis auf äußerst unterschiedliche Weise manifestieren kann. Sepsis kann jeden betreffen. Zum Beispiel einen jungen Patienten mit einer infolge einer Appendektomie erworbenen Infektion, bei dem eine gestörte Immunantwort zum Organversagen und Tod führt. Oder einen sich einer aggressiven Krebsbehandlung unterziehenden Patienten, dessen Immunsystem aufgrund einer Immunsuppression eine Infektion nicht bekämpfen kann. In beiden Fällen lautet die Diagnose „Sepsis“, die Symptome bei diesen beiden Patienten können jedoch sehr unterschiedlich aussehen.

Wir können somit sagen, dass die Sepsis keine spezifische Krankheit ist, sondern ein noch ungewisse Pathobiologie umfassendes Syndrom. Die Sepsis wird durch eine Konstellation klinischer Anzeichen und Symptome bei einem Patienten mit einem Verdacht auf eine Infektion identifiziert, und die Sepsisdiagnose ist insbesondere im Frühstadium immer noch sehr subjektiv. Es gibt keinen einzelnen Test oder ein einzelnes Bewertungssystem, mit dem Sepsispatienten perfekt identifiziert werden können, sodass die Ärzte und Krankenpfleger sich auf ihre eigene klinische Interpretation aller Anzeichen und Symptome verlassen müssen. Die Fläche unter der ROC-Kurve (der AUC-Wert) für verschiedene Tests (und Kombinationen von Tests) sowie verschiedene Risikoscores reicht von 0,64 bis 0,81 [8, 9].

Die Sepsisdiagnostik wird weiterhin dadurch verkompliziert, dass mehr als ein Drittel der Patienten mit septischem Schock mit vagen Symptomen in die Notaufnahme gelangen, die nicht spezifisch für eine Infektion sind und der ärztlichen Beurteilung entgehen können [10]. Bei diesen Patienten kommt es zu einer verzögerten Verabreichung von Antibiotika (2,8 vs. 2,1 Stunden) und einem höheren Sterberisiko (34 % vs. 16 %) [10].

Eine weitere Herausforderung besteht darin, dass 70 bis 80 % der Sepsispatienten in der Notaufnahme vorstellig werden, wo die Patienten schnell zur Bestimmung des weiteren Behandlungsweges triagiert werden müssen. In einer ganzen Reihe von Fällen (und wir haben soeben die Gründe dafür besprochen) werden die Patienten nach Hause entlassen oder vielleicht nicht auf die Intensivstation, sondern eine allgemeine Krankenhausstation gebracht [11, 12] – und beide Szenarien sind mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert (höhere Sterblichkeit von Patienten, die auf eine Allgemeinstation verlegt (42,7 %) oder nach Hause entlassen werden (61,6 %) im Vergleich zu Intensivpatienten (29,5 %) [11]).

Alle oben genannten Faktoren führen zu möglichen Verzögerungen hinsichtlich eines der kritischsten Aspekte der Behandlung – die Verabreichung von Antibiotika. Ein verzögerter Beginn der Antibiotikatherapie hat unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung negative Auswirkungen auf die Patientenergebnisse: Pro Stunde der verzögerten Antibiotikatherapie betrug das Chancenverhältnis für Tod bei Sepsis 1,09, bei schwerer Sepsis 1,07 und bei septischem Schock 1,14, alles statistisch signifikant (p<0,05) [13, 14].   

Sie setzen sich stark für das Konzept des Early Sepsis Indicator ein. Können Sie unserer Leserschaft das Konzept kurz erläutern?

Beckman Coulter hat vor kurzem einen neuen Sepsisbiomarker, die Monozyten-Verteilungsbreite (MDW), auf den Markt gebracht. Er ist der einzige durch die FDA zugelassene hämatologische Biomarker, der automatisch als Teil eines großen Blutbildes mit Differenzialzellbild (CBC-Diff) für erwachsene Notaufnahmepatienten durchgeführt werden kann. Die MDW kann mit dem hämatologischen Analysesystem DxH 900 analysiert werden. Das System kann das Volumen der Monozyten messen und Informationen über die Variabilität des Zellvolumens liefern. Anders ausgedrückt kann es die Monozyten-Anisozytose messen. Dieser neue Biomarker basiert auf funktionellen und morphologischen Veränderungen der Monozyten infolge einer Infektion. Da die MDW im Rahmen einer CBC-Diff-Analyse, der für alle Krankenhauspatienten gängigsten Untersuchung, erfolgt, steht sie sehr früh während der Patientenbewertung zur Verfügung und sollte als Teil des Protokolls zur Patientenbeurteilung/Triage angewendet werden. Abnorme MDW-Werte sollten den Ärzten eine Warnung dafür sein, dass ein Patient möglicherweise an einer Sepsis oder einer Infektion leidet, die zu einer Sepsis führen kann. Jüngste Veröffentlichungen aus europäischen klinischen Studien haben gezeigt, dass die diagnostische Leistung der MDW mit anderen Sepsisbiomarkern wie dem Procalcitonin (PCT) und C-reaktiven Protein (CRP) vergleichbar ist [15]. Die AUC [95%-Konfidenzintervall] für die Sepsis-2-Diagnose betrugen für die MDW und die MDW in Kombination mit der Leukozytenzählung (WBC) 0,81 [0,78–0,84] bzw. 0,86 [0,84–0,88]. Für die Sepsis-3-Diagnose lag die Leistung der MDW bei 0,82 [0,79–0,85]. Die AUC für die Sepsis-2-Diagnose mithilfe der MDW in Kombination mit der WBC war ähnlich wie bei alleiniger Anwendung des CRP (0,85 [0,83–0,87]) und übertraf die AUC des PCT (0,78 [0,75–0,81]). Da die AUC in einer Untergruppe von Patienten mit niedriger Sepsis-Vortestwahrscheinlichkeit 0,90 betrug [0,84–0,95], ist es wichtig festzuhalten, dass abnorme MDW- und WBC-Werte zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Notaufnahme auch in Situationen mit geringem klinischem Verdacht auf eine potenziell schwere Infektion/Sepsis hinweisen können. Die Autoren schlugen vor, dass die MDW als ein systematischer Screening-Test in Kombination mit dem qSOFA-Score zur Verbesserung der Genauigkeit der Sepsisdiagnose in der Notaufnahme angewendet werden sollte.

Ein weiterer kürzlich im Journal of Intensive Care veröffentlichter Artikel hat zudem gezeigt, dass die MDW die SIRS- und qSOFA-Parameter ergänzt und im Wesentlichen als ein fünftes SIRS-Kriterium oder viertes qSOFA-Kriterium zur besseren frühzeitigen Sepsisdiagnose in der Notaufnahme dient [16].

Welche Vorteile sehen Sie gegenüber anderen Biomarkern wie dem C-reaktiven Protein oder Procalcitonin, und wissen Sie, wie oft er bereits angewendet wird?

Der Hauptvorteil der MDW ist, dass sie im Gegensatz zum PCT oder CRP im Rahmen einer CBC-Diff-Analyse durchgeführt werden kann. PCT und CRP werden normalerweise nur bei Patienten mit einem hohen Verdacht auf eine Infektion/Sepsis angeordnet. Für die MDW-Analyse ist keine separate Blutentnahme oder eine separate Testreihenfolge erforderlich. Wir haben kürzlich den Europäischen Sepsis-Beirat (European Sepsis Advisory Board) mit 9 Experten aus 8 europäischen Ländern organisiert. Es handelte sich um Ambulanzärzte, Intensivmediziner und Laborexperten. Nach Überprüfung aller verfügbaren Daten zur Leistung der MDW stimmten sie zu, dass die MDW in Protokollen zur Patiententriage/-bewertung im Rahmen der klinischen Erstbeurteilung angewendet werden sollte. Da sie als ein Ergebnis der CBC-Diff-Analyse bereitgestellt wird, ist die MDW in Verbindung mit klinischen Symptomen/dem klinischen Behandlungsstandard ein perfektes diagnostisches Hilfsmittel. Auf diese Weise trägt die MDW zur Erkennung von Sepsispatienten bei, bei denen die Ärzte noch keinen Verdacht haben. Abnorme MDW-Werte können gemäß den Behandlungsstandards die Anordnung üblicherweise zur Abklärung einer Sepsis durchgeführter Tests auslösen. Die MDW-Analyse wurde bereits in vielen US-amerikanischen und europäischen Krankenhäusern implementiert, und die Zahl der Standorte nimmt weiter zu.

Was ist Ihrer Meinung nach der Hauptgrund dafür, dass die Sterblichkeitsrate der Sepsis trotz aller Bemühungen (vor allem in Deutschland) bisher kaum gesunken ist? Glauben Sie, dass das Problem nosokomialer Infektionen dabei von entscheidender Bedeutung ist?

Wie bereits erwähnt ist die Sepsis ein sehr komplexes immunologisches Phänomen, und nicht alle Aspekte sind bereits hinreichend bekannt. Aufgrund der Komplexität ist es schwierig, die Sepsis frühzeitig zu erkennen, wenn die Behandlung noch relativ einfach wäre, wenn diese Erkrankung jedoch im fortgeschrittenen Stadium ist und leicht erkannt wird, ist die Behandlung oft weniger effizient. Das alles führt zu einer hohen Sterblichkeit. Natürlich sind nosokomiale Infektionen auch ein Teil des Problems, denn zwischen 20 % und 30 % der in Krankenhäusern festgestellten Blutbahninfektionen (BBI) sind nosokomiale BBI, und die Sterblichkeit bei nosokomialen BBI liegt zwischen 15 % und 30 % [17]. Auf der Intensivstation erworbene Infektionen sind häufig mit mikrobiologischen Isolaten resistenter Organismen assoziiert [18], was die Behandlung noch schwieriger macht und das Patientenergebnis möglicherweise noch weiter verschlechtert. Daher betonen Experten die Bedeutung spezifischer Maßnahmen zur Infektionskontrolle bei schwer erkrankten Patienten [18].

Referenzen:

  1. Vidant Beaufort Hospital „The third-leading cause of death: sepsis“, www.thewashingtondailynews.com/2017/07/08/the-third-leading-cause-of-death-sepsis/, 8. Juli 2017. Abgerufen am 19. März 2018.
  2. Kumar G, Kumar N, Taneja A, et al.: Milwaukee Initiative in Critical Care Outcomes Research (MICCOR) Group of Investigators. Nationwide trends of severe sepsis in the 21st century (2000-2007). Chest. 2011; 140 (5): 1223-1231, DOI: 10.1378/chest.11-0352.
  3. Bauer, et al.: Mortality in sepsis and septic shock in Europe, North America and Australia between 2009 and 2019— results from a systematic review and meta-analysis Critical Care (2020) 24: 239, DOI: doi.org/10.1186/s13054-020-02950-2
  4. Marik PE: Don't miss the diagnosis of sepsis! Crit Care. 2014; 18 (5): 529, DOI: 10.1186/s13054-014-0529-6.
  5. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al.: Duration of Hypotension Before Initiation of Effective Antimicrobial Therapy is the Critical Determinant of Survival in Human Septic Shock. Crit Care Med, 2006; 34: 1589–96.
  6. Peltan ID, Brown SM, Bledsoe JR, Sorensen J, Samore MH, Allen TL, Hough CL: ED Door-to-Antibiotic Time and Long-term Mortality in Sepsis. Chest. Mai 2019; 155 (5): 938-946, DOI: 10.1016/j.chest.2019.02.008.
  7. Singer M, et al.: The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315 (8): 801-810.
  8. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al.: Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315 (8): 762-74, DOI: 10.1001/jama.2016.0288.
  9. Ljungström L, Pernestig AK, Jacobsson G, Andersson R, Usener B, Tilevik D: Diagnostic accuracy of procalcitonin, neutrophil-lymphocyte count ratio, C-reactive protein, and lactate in patients with suspected bacterial sepsis. PLoS One. 2017; 12 (7): e0181704, DOI: 10.1371/journal.pone.0181704.
  10. Filbin MR, Lynch J, Gillingham TD, et al.: Presenting Symptoms Independently Predict Mortality in Septic Shock: Importance of a Previously Unmeasured Confounder. Crit Care Med. 2018; 46 (10): 1592-1599, DOI: 10.1097/CCM.0000000000003260.
  11. Fernando SM, Rochwerg B, Reardon PM, Thavorn K, Seely AJE, Perry JJ, Barnaby DP, Tanuseputro P, Kyeremanteng K: Emergency Department disposition decisions and associated mortality and costs in ICU patients with suspected infection. Crit Care. 2018; 22 (1): 172, DOI: 10.1186/s13054-018-2096-8.
  12. Wang HE, Jones AR, Donnelly JP: Revised National Estimates of Emergency Department Visits for Sepsis in the United States. Crit Care Med. 2017; 45 (9): 1443-1449, DOI: 10.1097/CCM.0000000000002538.
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  14. Liu VX, Fielding-Singh V, Greene JD, Baker JM, Iwashyna TJ, Bhattacharya J, Escobar GJ: The Timing of Early Antibiotics and Hospital Mortality in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 196 (7): 856-863, DOI: 10.1164/rccm.201609-1848OC.
  15. Hausfater P, Robert Boter N, Morales Indiano C, et al.: Monocyte distribution width (MDW) performance as an early sepsis indicator in the emergency department: comparison with CRP and procalcitonin in a multicenter international European prospective study. Crit Care. 2021; 25 (1): 227, DOI: 10.1186/s13054-021-03622-5.
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  18. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, Bruining HA, White J, Nicolas-Chanoin MH, Wolff M, Spencer RC, Hemmer M: The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA. 1995; 274 (8): 639-44.