Medizinnobelpreis

Entdeckung von Check-point-Inhibitoren

Den diesjährigen Nobelpreis für Medizin und Physiologie teilen sich der US-amerikanische Immunologe James Allison und der japanische Immunologe Tasuku Honjo für „ihre Entdeckung der Krebstherapie durch Hemmung der negativen Immunregulation“. Der Preis honoriert die Grundlagenforschung, die zur Entwicklung der Krebstherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geführt hat.

Medizinnobelpreis

Tasuku Honjo, Professor an der Universität von Kyoto, und der US-Immuntherapeut James P. Allison (links) | Ilustration: Niklas Elmehed. Copyright: Nobel Media AB 2018

Bereits im späten 19. Jahrhundert und Anfang des 20. Jahrhunderts wurde versucht, Krebserkrankungen durch eine Aktivierung des Immunsystems zu bekämpfen. Patienten wurden absichtlich mit Bakterien infiziert, um eine Entzündungsreaktion zu provozieren, die sich auch gegen Krebszellen richtet. Dieses Konzept hat in der Behandlung von Blasenkrebs bis heute überlebt: Bei Patienten, deren Tumor nicht durch eine Zystektomie kuriert werden kann, gehört die Spülung der Blase mit dem Bakterium Bacillus-Calmette-Guérin weiterhin zu den empfohlenen Therapien.

Dietmar Hopp und HI-STEM-Wissenschaftlerinnen

HI-STEM, das Heidelberger Institut für Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin im DKFZ, zieht nach zehn Jahren erfolgreich Bilanz: HI-STEM-Forscher konnten bei zahlreichen Krebsarten belegen, welche Rolle Stammzellen bei Entstehung, Ausbreitung und Therapieresistenz von bösartigen Tumoren spielen.

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Die Grundlagen der körpereigenen Immunabwehr konnten in den letzten Jahrzehnten weitgehend entschlüsselt werden. In Krebszellen kommt es zu einer Häufung von Mutationen, die die Oberflächeneigenschaften der Zellen verändern. Es kommt zur Bildung von Neoantigenen, die vom Immunsystem als fremd eingestuft und von zytotoxischen T-Zellen zerstört werden.

Das Immunsystem verfügt jedoch über eingebaute Bremsen, die eine überschießende Immunantwort verhindern sollen. Es handelt sich vermutlich um einen Selbstschutz, der die Entstehung von Autoimmunerkrankungen vermeiden soll.

Eine dieser Bremsen des Immunsystems wurde Anfang der 1990er-Jahre entdeckt. James Allison, der damals an der Universität von Kalifornien in Berkeley forschte, hatte als einer von mehreren Wissenschaftlern die Beobachtung gemacht, dass die Aktivität von zytotoxischen T-Zellen über den Rezeptor CTLA-4 („cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4“) gebremst werden kann. Während andere Forscherteams CTLA-4 als einen möglichen Ansatzpunkt für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen betrachteten (was sich bisher klinisch nicht durchgesetzt hat), hatte Allison eine andere Idee. Der Forscher hatte damals einen Antikörper entwickelt, der an CTLA-4 bindet und seine Funktion blockiert. Er vermutete, dass eine CTLA-4-Blockade die T-Zell-Bremse lösen und dadurch die Immunantwort gegen Krebserkrankungen verstärken könnte.

Im Jahr 1996 konnte Allison an Mäusen zeigen, dass der CTLA-4-Antikörper zur Abstoßung von transplantierten Tumoren führte. Die Tiere entwickelten zudem eine Immunität, die sie vor späteren Transplantationen von Krebstumoren schützte (Science 1996; 271: 1734–6). Allison schlug die Therapie zur Behandlung des Prostatakarzinoms vor (Proceedings of the National Academy of Sciences 1997; 94: 8099–8103), doch seine Idee stieß zunächst auf wenig Resonanz.

T-Zellen griffen die Melanomzellen an

Schließlich konnte Allison die Therapie Anfang der 2000er-Jahre in einer Phase-1-Studie an 7 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und 2 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom testen. Die Infusion des Antikörpers MDX-CTLA-4 führte zunächst zu keinerlei Reaktion. Nach einigen Wochen kam es jedoch zu einer ausgeprägten Immunantwort, die gleich beim ersten Patienten zu einem 90-prozentigen Rückgang der Tumormasse führte. Der Angriff auf Hirnmetastasen hatte allerdings auch Blutungen zur Folge, die vermutlich den Tod des Patienten beschleunigten.

In den Gewebeschnitten konnte Allison beobachten, dass die T-Zellen die Melanomzellen angegriffen und abgetötet hatten. Bei 2 weiteren Melanompatienten kam es ebenfalls zu ausgedehnten Tumornekrosen, während 4 weitere Patienten nicht auf die Therapie ansprachen. Bei den beiden Frauen mit Ovarialkarzinom kam es nur zu einer Reduktion des Tumormarkers CA-125.