Studie

Das Molekül cAMP: Gefangen von Enzymen

Spezielle Methoden der Fluoreszenzspektroskopie

Erkannt hat das Team die Bewegungen des Botenstoffes in der Zelle mit fluoreszierenden cAMP-Molekülen und speziellen Methoden der Fluoreszenzspektroskopie, unter anderem Fluktuationsspektroskopie und Anisotropie, die Annibale für die Studie weiterentwickelt hat. Sogenannte Nanoruler haben der Gruppe dabei geholfen, die Größe der Löcher, in denen das cAMP jeweils spezifische Signalwege anschaltet, zu vermessen. „Dabei handelt es sich um ausgestreckte Proteine, die wir wie ein winziges Lineal benutzen konnten“, erklärt Bock, der die Nanoruler erfunden hat.

Die Messungen des Teams haben ergeben, dass die meisten Kompartimente tatsächlich kleiner als zehn Nanometer – also zehn millionstel Millimeter – sind. Auf diese Weise gewinnt die Zelle Tausende voneinander getrennter Räume, in denen sie cAMP separat reguliert und dadurch vor unbeabsichtigten Effekten des Botenstoffes geschützt ist. „Wir konnten zeigen, dass ein bestimmter Signalweg in einem nahezu cAMP-freien Loch zunächst unterbrochen war“, berichtet Annibale. „Doch wenn wir die PDE, die diese Löcher schafft, gehemmt haben, lief der Signalweg weiter.“

Die medizinische Forschung könnte von den Erkenntnissen profitieren

„Die Zelle agiert folglich nicht wie ein einzelner An/Aus-Schalter, sondern eher wie ein ganzer Chip, der Tausende solcher Schalter enthält“, fasst Martin Lohse die Erkenntnisse der Arbeit zusammen. „Es war ein Fehler in der Vergangenheit, dass bei solchen Experimenten mit viel zu hohen cAMP-Konzentrationen gearbeitet wurde – sodass tatsächlich große Mengen des Botenstoffes in der Zelle frei diffundierten, weil alle Bindungsplätze belegt waren.“

Als nächstes wollen die Forschenden nun die Architektur der cAMP-Gefängnisse weiter untersuchen und herausfinden, welche PDE jeweils welche Signalproteine schützen. Künftig könnte auch die medizinische Forschung von ihren Erkenntnissen profitieren. „Viele Medikamente verändern Signalwege innerhalb der Zelle“, sagt Lohse. „Durch die von uns entdeckte Kompartimentierung der Zelle wissen wir nun, dass es sehr, sehr viele mögliche Angriffspunkte gibt, nach denen man jetzt suchen kann.“

Neue Grundlagen für die Krebs- und Herz-Kreislauf-Forschung

„Eine zeitgleich mit unserer Publikation veröffentlichte Studie in ‚Cell’ aus San Diego zeigt zudem, dass Zellen zu wuchern beginnen, wenn ihre einzelnen Signalwege nicht mehr räumlich voneinander getrennt reguliert werden“, ergänzt Bock. Darüber hinaus wisse man, dass beispielsweise bei Herzinsuffizienz die Verteilung der cAMP-Konzentration in den Herzzellen verändert sei. Somit liefere ihre Arbeit sowohl der Krebs- als auch der Herz-Kreislauf-Forschung neue Grundlagen.

 

Originalpublikation

Bock, Andreas & Annibale, Paolo et al. (2020): "Optical mapping of cAMP signaling at the nanometer scale"; Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.035

 


Quelle: MDC, 24. August 2020