Schädigung der Leber

Chronischer Zelltod begünstigt Leberkrebs

Wenn die Leber durch eine chronische Krankheit geschädigt wurde, entsteht besonders häufig Leberzellkrebs. Bisher war der molekulare Zusammenhang hiervon jedoch unklar. Ein Team von Wissenschaftlern fand nun heraus, dass der chronische Zelltod die Tumorentstehung begünstigt.

Apoptose

Apoptotische Zellen sind durch Pfeile gekennzeichnet, im Kreis sind teilende Zellen zu sehen. | © Heikenwälder/DKFZ

Galt der Leberzellkrebs in Deutschland bisher noch als eher selten, erkranken seit einiger Zeit immer mehr Menschen daran. Leberzellkrebs entwickelt sich meist aus einer chronischen Lebererkrankung heraus, wie einer Leberzirrhose, Hepatitis B oder C, Fettleibigkeit und Typ-2 Diabetes mellitus – diese Krankheiten kommen in Deutschland immer häufiger vor. Ein internationales Forscherteam vom Deutschen Krebsforschungszentrum und von der Universität Zürich unter der Leitung von Mathias Heinkenwälder und Achim Weber arbeitete nun daran, den Zusammenhang auf molekularer Ebene herauszufinden.

Dr. Stephanie Bleicken

Proteininteraktionen stehen im Zusammenhang mit dem programmierten Zelltod (Apoptose). Ein Forscherteam erlangte nun neue Einblicke in das Proteinnetzwerk der Bcl-2-Proteine, welche die Apoptose steuern.

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Die Wissenschaftler fanden zunächst bei der Untersuchung von Mäusen heraus, dass das Enzym Caspase 8 bei diesem Prozess eine wichtige Doppelfunktion einnimmt. Patientendaten zeigen jedoch, dass die Ergebnisse auch auf den Menschen übertragbar sind. Caspase 8 ist zum einen für den programmierten Zelltod, die Apoptose, wichtig. Durch die Apoptose schützen entartete Zellen den Organismus, indem sie sich selbst eliminieren. Daher galt lange Zeit: Apoptose schütze vor Krebs. Die aktuelle Studie zeigt jedoch, dass das nur für Zellen gilt, aber nicht für das gesamte Gewebe der Leber.

Wenn zu viele Zellen gleichzeitig eine Apoptose durchlaufen, begünstigt das die Krebsentstehung. Denn die bestehenden Leberzellen müssen sich viel häufiger teilen, um den Gewebeverlust auszugleichen. „Leberzellen sind so hohe Teilungsraten über einen längeren Zeitraum nicht gewöhnt, sie sind damit überfordert und machen Fehler“, erklärt Mathias Heikenwälder vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg. Die Mutationen häufen sich und schaffen einen Nährboden für Leberzellkrebs.

Funktion zur Reparatur und Apoptose in einem

Bei Patienten mit einer chronischen Leberentzündung häufen sich daher zahlreiche DNA-Schäden, woraufhin die Zelle aus ihrem normalen Lebenszyklus ausbricht und sich ungehindert teilt und wächst. Hier kommt die zweite Funktion von Caspase 8 ins Spiel: es ist als Teil eines neu identifizierten, größeren Komplexes daran beteiligt, Schäden an der DNA zu erkennen und deren Reparatur einzuleiten. Die Funktion zur Apoptose und zur Reparatur arbeiten jedoch unabhängig voneinander. Somit lassen sie sich auch getrennt voneinander beeinflussen.

Für die Behandlung von Leberkrebs oder chronischen Lebererkrankungen ist dies besonders wichtig. Entfernt man Caspase 8 komplett, könne man zwar den programmierten Zelltod und die Entstehung von Krebs verhindern – man raubt der Zelle aber auch einen DNA-Reparaturmechanismus. Das muss vermieden werden. Als nächstes möchten die Wissenschaftler prüfen, ob es ähnliche Vorgänge auch bei anderen Krebsarten gibt und die Dynamik des Mechanismus genauer untersuchen. „Wir wissen bisher nicht, wann und warum Caspase 8 und die anderen Moleküle sich zusammentun und nach DNA-Schäden suchen“, sagt Heikenwälder. „Da sind noch viele Fragen offen.“

Quelle: DKFZ, 11.09.2017

Literatur:

Yannick Boege, Mohsen Malehmir, Marc E. Healy et al.: A dual role of caspase 8 in triggering and sensing proliferation-associated DNA damage, a key determinant of liver cancer development. Cancer Cell 2017, DOI: 10.1016/j.ccell.2017.08.010